Kontrastmittel, ja oder nein?

Die multiparametrische MRT gilt als Goldstandard in der Diagnostik klinisch signifikanter Prostatakarzinome (PCa). Da sie mehrere Sequenzen umfasst und in der Regel eine Kontrastmittelgabe mit Gadolinium erfordert, ist die Untersuchung vergleichsweise zeitintensiv. Dagegen kommt die biparametrische MRT ohne Kontrastmittel aus und bietet eine schnellere Alternative, die im klinischen Alltag Zeit und Ressourcen sparen könnte. 

Nun untersuchte die prospektive, multizentrische Within-Patient Studie PRIME von Alexander B.C.D. Ng et al. bei 490 biopsienaiven Patienten mit klinischem PCa-Verdacht (erhöhtes prostataspezifisches Antigen [PSA] und/oder auffällige digitale rektale Untersuchung), ob die biparametrische MRT der multiparametrischen MRT bei der Detektion klinisch signifikanter Tumoren nicht unterlegen ist. Die Nichtunterlegenheitsgrenze betrug 5 %, primärer Endpunkt war der Nachweis klinisch signifikanter PCa (Gleason-Grad-Gruppe ≥ 2).

Summary

Von 555 rekrutierten Patienten in der PRIME-Studie wurden 490 in die primäre Endpunktanalyse eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine multiparametrische MRT mit drei Sequenzen. Die Radiologen beurteilten zunächst verblindet nur die beiden Sequenzen ohne Kontrastmittel (biparametrische MRT) und werteten anschließend, nachdem die Verblindung aufgehoben wurde, zusätzlich die Kontrastmittelaufnahmen aus, sodass ein intraindividueller Vergleich beider Verfahren möglich war. Zeigte die biparametrische oder die multiparametrische Auswertung einen verdächtigen Befund, erfolgte eine gezielte und/oder systematische Biopsie.

Die biparametrische MRT erwies sich als nicht unterlegen gegenüber der multiparametrischen MRT und detektierte ein klinisch signifikantes PCa bei 143 von 490 Patienten (29,2 %) im Vergleich zu 145 von 490 Patienten (29,6 %) mittels multiparametrischer MRT (Differenz −0,4 Prozentpunkte [95 %-KI −1,2 bis 0,4]; p = 0,50). Ein klinisch nicht signifikantes PCa wurde mit der biparametrischen MRT bei 45 von 490 Patienten (9,2 %) und mit der multiparametrischen MRT bei 47 von 490 Patienten (9,6 %) nachgewiesen (Differenz −0,4 Prozentpunkte [95 %-KI −1,2 bis 0,4]).

Details

Die multiparametrische Magnetresonanztomographie (MRT) – mit oder ohne Prostatabiopsie – hat sich international als Standardverfahren zur PCa-Diagnostik etabliert.^[1,2,3] Sie umfasst drei Sequenzen: T2-gewichtete, diffusionsgewichtete sowie dynamische kontrastmittelverstärkte Sequenzen (DCE). Allerdings ist die flächendeckende Anwendung wegen begrenzter Ressourcen und steigender Nachfrage herausfordernd.^[4,5] 

Eine Lösung könnte die biparametrische MRT sein. Bei diesem Verfahren wird auf die DCE-Sequenz verzichtet,^[6,7] dadurch verkürzt sich die Untersuchungszeit von 30-40 Minuten auf etwa 15-20 Minuten, was die Kapazität erhöht.^[6,8,9] Weil die Kontrastmittelgabe entfällt, muss kein Arzt anwesend sein und es werden potenzielle Risiken durch Gadoliniumablagerungen in Gehirn, Knochen, Leber und Haut reduziert.^[10,11] Ein weiterer relevanter Aspekt ist, dass Umweltbelastungen durch Gadolinium beschrieben wurden.^[11] 

Bislang verglich nur eine einzige randomisierte Studie die bi- mit der multiparametrischen MRT. In dieser Arbeit detektierte zwar die multiparametrischen MRT mehr klinisch signifikante PCa (24 % vs. 33 %) – doch ohne statistische Signifikanz, da die Studie nicht ausreichend gepowert war.^[12] Ob DCE-Sequenzen die Detektion klinisch signifikanter PCa tatsächlich erhöhen, ist weiterhin nicht abschließend geklärt. Gleichzeitig gilt der Kontrastmitteleinsatz als relevant für das Staging, die Beurteilung zentraler anatomischer Strukturen im Umfeld der Prostata sowie für die Therapieplanung.^[13,14] 

Die PRIME-Studie („Prostate Imaging using MRI ± Contrast Enhancement“) von Alexander B.C.D. Ng et al. wollte diese offenen Fragen klären und untersuchte, ob die biparametrische MRT der multiparametrischen MRT bei der Detektion klinisch signifikanter PCa nicht unterlegen ist.^[15,16] 

Bei der PRIME-Studie handelt es sich um eine prospektive, internationale, multizentrische Within-Patient-Nichtunterlegenheitsstudie zur diagnostischen Aussagekraft. Sie wurde in 22 Zentren in 12 Ländern durchgeführt. 

Eingeschlossen wurden biopsie- und MRT-naive Patienten mit klinischem PCa-Verdacht (erhöhtes PSA und/oder auffällige DRU), der PSA-Wert durfte ≤ 20 ng/mL betragen.

Zunächst beurteilten die Radiologen ausschließlich die biparametrische MRT (T2-gewichtete und diffusionsgewichtete Sequenzen) und waren dabei gegenüber den DCE-Sequenzen verblindet. Die Verblindung wurde für jeden Fall unabhängig überprüft. Verdächtige Läsionen wurden sowohl nach dem Likert-Score^[17] als auch nach PI-RADS v2.1^[18] (jeweils Skala 1–5) bewertet.

Die Radiologen dokumentierten ihre Befunde und Biopsieempfehlung auf Grundlage der biparametrischen MRT, bevor die DCE-Sequenzen offengelegt wurden, sodass ein intraindividueller Vergleich mit der multiparametrischen MRT möglich war.

Primärer Endpunkt war die Detektion eines klinisch signifikanten PCa, definiert als Gleason-Gradgruppe ≥ 2. Die Nichtunterlegenheit der biparametrischen MRT wurde anhand einer vorab definierten Grenze von 5 Prozentpunkten geprüft. Ein Likert-Score ≥ 3 galt als Biopsieindikation.

Zwischen April 2022 und September 2023 wurden 555 Patienten in die Studie eingeschlossen. 

• 490 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien für die Auswertung des primären Endpunkts.
• Ihr medianes Alter lag bei 65 Jahren (Interquartilsabstand [IQR] 59–70), der mediane PSA-Wert bei 5,6 ng/ml (IQR 4,8-8,0).
• Bei 12,7 % zeigte sich ein auffälliger Befund bei der digital-rektalen Untersuchung.  

Die MRT-Untersuchungen wurden an 39 verschiedenen MRT-Geräten durchgeführt, wobei 435 von 490 Scans (88,8 %) an 3,0-Tesla-Scannern erfolgten. 30 Radiologen werteten die Befunde aus.  

• Bei 308 von 490 Patienten (62,9 %) wurde mindestens eine verdächtige Läsion identifiziert, die für eine Biopsie infrage kam. In dieser Gruppe lag die mediane Anzahl suspekter Areale bei zwei (IQR 1–2).
• Unter den Patienten mit Biopsie erfolgten 193/319 Biopsien (60,5 %) transperineal.  
• Des Weiteren wurden 260/319 (81,5 %) unter Verwendung softwaregestützter Verfahren oder Fusionsregistrierung durchgeführt.

Bei 55,7 % der biparametrischen MRTs (273/490) ergab sich ein Likert-Score von mindestens 3 und damit eine Empfehlung zur Biopsie. Mit der multiparametrischen MRT lag dieser Anteil mit 57,1 % (280/490) nur geringfügig höher – ein Unterschied von −1,4 Prozentpunkten.

Die zusätzliche dynamisch kontrastmittelverstärkte Sequenz (DCE) führte bei 31/490 Patienten (6,3 %) zur Identifikation neu verdächtiger Areale: 

• In 21/31 Fällen (67,7 %) handelte es sich dabei um Läsionen, die in der biparametrischen MRT nicht sichtbar gewesen waren.
• Bei 10 Patienten (32,3 %) waren die auffälligen Areale in der multiparametrischen MRT deutlich größer.
• Bei 29/31 Patienten (93,5 %) führte eine ausschließlich auf den DCE-Sequenzen basierende gezielte Biopsie nicht zu einem zusätzlichen Nachweis eines klinisch signifikanten PCa. 

• Mit der biparametrischen MRT wurde bei 143/490 Patienten (29,2 %) ein klinisch signifikantes PCa nachgewiesen – verglichen mit 145/490 Patienten (29,6 %) mittels multiparametrischer MRT. Der Unterschied betrug −0,4 Prozentpunkte (95%-Konfidenzintervall (KI) −1,2 bis 0,4; p=0,50)
• Dieses Ergebnis bestätigte sich auch in einer Sensitivitätsanalyse, in der ein Gleason-Grade-Group-Score von ≥3 als Definition für ein klinisch signifikantes PCa herangezogen wurde. Hier lag der Unterschied bei −0,4 Prozentpunkten (95%-Konfidenzintervall −1,2 bis 0,4). 

Tabelle 1 zeigt die detaillierten Ergebnisse der beiden MRT-Verfahren.

• Mit der biparametrischen MRT wurden entsprechende Tumoren bei 45/490 Patienten (9,2 %) entdeckt, mit der multiparametrischen MRT bei 47/490 (9,6 %). Der Unterschied lag bei −0,4 Prozentpunkten (95 %-Konfidenzintervall −1,2 bis 0,4). 

Sensitivität, Spezifität sowie positive und negative prädiktive Werte waren für beide MRT-Varianten nahezu identisch.

• biparametrische MRT: 98,0 %, 61,6 %, 53,1 %, 98,6 %;
• multiparametrische MRT: 99,3 %, 60,1 %, 52,5 %, 99,5 %
• entsprechend zeigten sich keine relevanten Unterschiede in der Sensitivität (Differenz −1,4 Prozentpunkte [95%-KI −3,9 bis 1,2]) oder der Spezifität (Differenz 1,5 Prozentpunkte [95%-KI −1,2 bis 4,2]).
• Die Ergebnisse blieben konsistent, wenn anstelle des Likert-Scorings das PI-RADS-v2.1-Bewertungssystem verwendet wurde

Auch im Hinblick auf das radiologische T-Staging sowie die Einschätzung einer extrakapsulären Ausdehnung und Beteiligung von Blasenhals, Samenblasen, Harnröhrensphinkter oder Rektumwand waren die Ergebnisse zwischen biparametrischer und multiparametrischer MRT sehr ähnlich. 

Nach einer erneuten Besprechung im interdisziplinären Tumorboard nach Studienende, an dem verschiedene Ärzteteams beteiligt waren, führten die DCE-Sequenzen oder DCE-spezifische Biopsien nur in wenigen Fällen zu einer Änderung der Therapieeignung: in 21 von 488 Fällen (4,3 %; 95%-KI: 2,7–6,5 %). Auch die konkrete Therapieplanung – hinsichtlich Operation, Radiotherapie oder fokale Therapie – wurde lediglich in 15 von 488 Fällen (3,1 %; 95%-KI: 1,7–5,0 %) beeinflusst.

Die Ergebnisse der zentralen Qualitätsprüfung: 

• 482/488 MRT-Untersuchungen (98,8 %) wiesen eine ausreichende diagnostische Bildqualität auf und wurden auf der PI-QUAL-v1-Skala mit mindestens 3 Punkten bewertet.
• Bei den 143/488 Untersuchungen (29,3 %) ohne optimale Bildqualität – Score ≤ 4 – lag bei 117/143 Fällen (81,8 %) ein Qualitätsproblem in den T2-gewichteten oder diffusionsgewichteten Sequenzen vor.
• Zusätzlich zeigten 49 von 143 Untersuchungen (34,3 %) Einschränkungen in der Qualität der DCE-Sequenzen.  

Die Gesamtprävalenz klinisch signifikanter PCa: 

• Sowohl bei der biparametrischen als auch bei der multiparametrischen MRT, jeweils mit oder ohne gezielte Biopsie, wären klinisch signifikante PCa in 3 von 476 Fällen (0,6 %; 95 %-KI 0,1–1,8 %) durch eine alleinige gezielte Biopsiestrategie übersehen worden und erst durch eine systematische Biopsie entdeckt worden.  
• Dadurch ergab sich für die gesamte Studienkohorte eine Gesamtprävalenz klinisch signifikanter PCa von 148 bei 490 Patienten (30,2 %; 95 %-KI 26,2–34,5 %).

Diskussion

Alexander B.C.D. Ng et al. ordnen ihre Ergebnisse ein: 

In der hier berichteten PRIME-Studie detektierte eine kürzere und weniger ressourcenintensive biparametrische MRT ebenso viele klinisch signifikante PCa wie die vollständige multiparametrische MRT – ohne die Diagnose klinisch insignifikanter Karzinome zu erhöhen. 

• Die Befürchtung, dass der Verzicht auf kontrastmittelgestützte Zusatzinformationen (DCE) zu mehr Biopsieempfehlungen führen könnte, bestätigte sich nicht – die Biopsieraten waren in beiden Verfahren nahezu identisch.
• Obwohl die DCE-Sequenzen in der multiparametrischen MRT einen kleinen Anteil zusätzlicher suspekter Areale identifizierten, die in der biparametrischen MRT nicht sichtbar waren, zeigte sich in der Mehrheit dieser Fälle kein klinisch signifikantes PCa. Insgesamt waren die Testgütekriterien der biparametrischen und multiparametrischen MRT sehr ähnlich.

Angesichts von weltweit rund 4 Millionen jährlich durchgeführten Prostata-MRTs hat die PRIME-Studie verschiedene praxisrelevante Implikationen.^[4] 

• Die Einsparung eines beträchtlichen Anteils an Scanner- und Personalzeit dürfte den Zugang zur Bildgebung verbessern.  
• Zu den wesentlichen Vorteilen der biparametrischen MRT zählen: eine kürzere Untersuchungsdauer für die Patienten, der Verzicht auf Gadolinium-Kontrastmittel, das Wegfallen von Venenkanülierung und kontrastmittelbedingter Sicherheitsrisiken. Zudem wird kein Arzt während der Untersuchung benötigt und die Umweltbelastung ist geringer.^[6,11,19] 

In Bezug auf den Aspekt, dass DCE-Sequenzen als besonders relevant für das lokale PCa-Staging und die Beurteilung einer Beteiligung zentraler anatomischer Strukturen angesehen werden, zeigte die PRIME-Studie:^[13,14] 

• Eine biparametrische MRT weist in dieser Hinsicht keinen Nachteil gegenüber der multiparametrischen MRT auf.  
• Entsprechend hatte der Einsatz von DCE-Sequenzen nur in einem kleinen Teil der Fälle einen Einfluss auf die Therapieeignung oder die konkrete Therapieplanung.

Eine systematische Biopsie in MRT-unauffälligen Arealen der Prostata entdeckte nur selten klinisch signifikante PCa.  

• Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass auf eine solche Biopsiestrategie in vielen Fällen verzichtet werden kann, ohne relevante Tumoren zu übersehen.

In einer früheren randomisierten Studie (Russo F et al. 2021) wurde ein um etwa 9 % höherer Nachweis klinisch signifikanter PCa zugunsten der multiparametrischen MRT berichtet – ein Ergebnis, der sich in der PRIME-Studie nicht bestätigen ließ.^[12]

• Die Ergebnisse der hier vorgestellten Studie stehen im Einklang mit der Mehrzahl bislang veröffentlichter Arbeiten, in denen die biparametrische mit der multiparametrischen MRT verglichen wurde.^[7,15,20] Allerdings wiesen diese Studien teils erhebliche methodische Einschränkungen auf. 

Zu den Stärken der Studie gehört das Studiendesign – das eine strikte Verblindung der Radiologen forderte, da biparametrische MRT-Befunde und Biopsiepläne vor Einsicht der kontrastmittelgestützten Sequenzen festgelegt werden mussten. Dadurch konnte der zusätzliche diagnostische und klinische Nutzen der DCE-Sequenzen unter realitätsnahen Bedingungen objektiv beurteilt werden. Die Verwendung des Likert-Scorings ermöglichte zudem eine stärkere Gewichtung kontrastmittelbasierter Befunde als im PI-RADS-v2.1-System und machte damit einen praxisrelevanten Unterschied dahingehend möglich, ob eine Biopsie empfohlen bzw. durchgeführt wurde. Das Within-Patient-Design erhöhte die Effizienz und interne Validität der Studie, da Patienten als eigene Kontrollpersonen dienten und der Einfluss der Kontrastmittelgabe auf Staging- und Therapieentscheidungen auf individueller Ebene analysiert werden konnte. Die Möglichkeit, lokale Expertise und Biopsietechniken der teilnehmenden Zentren einzubeziehen, unterstützt zudem die Generalisierbarkeit der Ergebnisse.

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