TRK-FusionstumorEntstehung
Entstehung von TRK-Fusionstumoren
Die Ausgangssituation
Die NTRK-Genfamilie kodiert für die TRK-Proteine

- Es gibt 3 NTRK-Gene: NTRK1, NTRK2 und NTRK3
- Jedes Gen kodiert für ein dazugehöriges Protein:
- TRKA, TRKB und TRKC
- Die TRK-Proteine
- sind in der Zellmembran lokalisiert
- sind Rezeptoren für Signalmoleküle
- übermitteln Signale an den Zellkern
- lösen im Zellkern die Aktivierung von Zellwachstum, -teilung und Überlebensmechanismen aus, z.B. die MAP/ERK und PI3K/AKT-Wege
- üben ihre normale Funktion in neuronalen Zellen aus
- Jedes TRK-Protein spielt eine bestimmte Rolle in der Entwicklung und Erhaltung des Nervensystems
Der Fusionsprozess
Eine NTRK-Genfusion entsteht durch Rearrangements von Genen

- TRK-Fusionstumore entstehen, wenn ein NTRK-Gen während der Zellteilung mit einem anderen, unabhängigen Gen durch nicht-homologe Endverknüpfung fusioniert
- Die Fusion verursacht die übermäßige Produktion und Überaktivierung von TRK-Fusionsproteinen
- Die TRK-Fusionsproteine sind dauerhaft aktiv und nicht mehr durch ihre natürlichen Signale steuerbar
- Die normalerweise strenge Regulation der TRK-Proteine geht verloren und führt zu unkontrolliertem Zellwachstum
Die häufige Folge von NTRK-Genfusionen:
Unkontrolliertes Zellwachstum und die Bildung von Tumoren in verschiedenen Geweben
Die Folgen der NTRK Fusion
Ständig aktive TRK-Fusionsproteine lösen Zellproliferation und Tumorwachstum aus

- NTRK-Fusionen haben onkogenes Potenzial – unabhängig vom Fusionspartner
- Die meisten NTRK-Fusionspartner aktivieren die TRK-Kinasedomäne über eine Dimerisierung des Fusionsproteins, was zu einer anomalen Signalgebung führt
- Dabei kommt es zu einer Autophosphorylierung der Kinase-Anteile der TRK-Proteine, d.h. sie aktivieren sich signalunabhängig selbst
- Die ständig aktiven TRK-Fusionproteine lösen eine Signalkaskade aus, die zu einer übermäßigen Proliferation der Zellen führt und deren Überleben sichert
Referenzen:
- MAPK/ERK: Mitogen-aktivierte Proteinkinasen / extracellular signal-regulated kinases (durch extrazelluläre Signale regulierte Kinasen)
- PI3K/AKT: Phosphatidylinositol-3-Kinase und Proteinkinase B
- NTRK: Neurotrophe Tropomyosin-Rezeptor-Kinase
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