TRK-FusionstumorEntstehung
Entstehung von TRK-Fusionstumoren
- Es gibt 3 NTRK-Gene: NTRK1, NTRK2 und NTRK3[1][2]
- Jedes Gen kodiert für ein dazugehöriges Protein:
- TRKA, TRKB und TRKC[1][2]
- Die TRK-Proteine
- sind in der Zellmembran lokalisiert[1][2][3]
- sind Rezeptoren für Signalmoleküle[1][2][3]
- übermitteln Signale an den Zellkern[1][2][3]
- lösen im Zellkern die Aktivierung von Zellwachstum, -teilung und Überlebensmechanismen aus, z.B. die MAP/ERK und PI3K/AKT-Wege[1][2][3]
- üben ihre normale Funktion in neuronalen Zellen aus[1][2]
- Jedes TRK-Protein spielt eine bestimmte Rolle in der Entwicklung und Erhaltung des Nervensystems[1][2]
Der Fusionsprozess
Eine NTRK-Genfusion entsteht durch Rearrangements von Genen[1][4][5]
- TRK-Fusionstumore entstehen, wenn ein NTRK-Gen während der Zellteilung mit einem anderen, unabhängigen Gen durch nicht-homologe Endverknüpfung fusioniert[2][4][6][7]
- Die Fusion verursacht die übermäßige Produktion und Überaktivierung von TRK-Fusionsproteinen[4]
- Die TRK-Fusionsproteine sind dauerhaft aktiv und nicht mehr durch ihre natürlichen Signale steuerbar[1][4][5]
- Die normalerweise strenge Regulation der TRK-Proteine geht verloren und führt zu unkontrolliertem Zellwachstum[4][5]
Die häufige Folge von NTRK-Genfusionen:
Unkontrolliertes Zellwachstum und die Bildung von Tumoren in verschiedenen Geweben[1][5]
Die Folgen der NTRK Fusion
Ständig aktive TRK-Fusionsproteine lösen Zellproliferation und Tumorwachstum aus[1][3]
- NTRK-Fusionen haben onkogenes Potenzial – unabhängig vom Fusionspartner[1][2]
- Die meisten NTRK-Fusionspartner aktivieren die TRK-Kinasedomäne über eine Dimerisierung des Fusionsproteins, was zu einer anomalen Signalgebung führt[8]
- Dabei kommt es zu einer Autophosphorylierung der Kinase-Anteile der TRK-Proteine, d.h. sie aktivieren sich signalunabhängig selbst[1][2]
- Die ständig aktiven TRK-Fusionproteine lösen eine Signalkaskade aus, die zu einer übermäßigen Proliferation der Zellen führt und deren Überleben sichert[1][2]
Referenzen:
- MAPK/ERK: Mitogen-aktivierte Proteinkinasen / extracellular signal-regulated kinases (durch extrazelluläre Signale regulierte Kinasen)
- PI3K/AKT: Phosphatidylinositol-3-Kinase und Proteinkinase B
- NTRK: Neurotrophe Tropomyosin-Rezeptor-Kinase
- Referenzenexpand_less
- 1Amatu A et al. ESMO Open. 2016;1(2):e000023.
- 2Vaishnavi A et al. Cancer Discov. 2015;5(1):25-34.
- 3Uren RT, Turnley AM. Front Mol Neurosci. 2014;7(39). doi:10.3389/fnmol.2014.00039.
- 4Kumar-Sinha C et al. Genome Med. 2015;7:129. doi:10.1186/s13073-015-0252-1.
- 5Mertens F et al. Chromosomes Cancer. 2016;55(4):291-310.
- 6Latysheva NS et al. Mol Cell. 2016;63(4):579-592.
- 7Mahajan K, Mahajan NP. Nucleic Acids Res. 2015;43(22):10588-10601.
- 8Cocco E et al. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15: 731-747.