Entstehung von TRK-Fusionstumoren

Die Ausgangssituation

Die NTRK-Genfamilie kodiert für die TRK-Proteine

• Es gibt 3 NTRK-Gene: NTRK1, NTRK2 und NTRK3
• Jedes Gen kodiert für ein dazugehöriges Protein:
• TRKA, TRKB und TRKC
• Die TRK-Proteine
  • sind in der Zellmembran lokalisiert
  • sind Rezeptoren für Signalmoleküle
  • übermitteln Signale an den Zellkern
  • lösen im Zellkern die Aktivierung von Zellwachstum, -teilung und Überlebensmechanismen aus, z.B. die MAP/ERK und PI3K/AKT-Wege
  • üben ihre normale Funktion in neuronalen Zellen aus
• Jedes TRK-Protein spielt eine bestimmte Rolle in der Entwicklung und Erhaltung des Nervensystems

Der Fusionsprozess

Eine NTRK-Genfusion entsteht durch Rearrangements von Genen

• TRK-Fusionstumore entstehen, wenn ein NTRK-Gen während der Zellteilung mit einem anderen, unabhängigen Gen durch nicht-homologe Endverknüpfung fusioniert
• Die Fusion verursacht die übermäßige Produktion und Überaktivierung von TRK-Fusionsproteinen
• Die TRK-Fusionsproteine sind dauerhaft aktiv und nicht mehr durch ihre natürlichen Signale steuerbar
• Die normalerweise strenge Regulation der TRK-Proteine geht verloren und führt zu unkontrolliertem Zellwachstum

Die häufige Folge von NTRK-Genfusionen:

Unkontrolliertes Zellwachstum und die Bildung von Tumoren in verschiedenen Geweben

Die Folgen der NTRK Fusion

Ständig aktive TRK-Fusionsproteine lösen Zellproliferation und Tumorwachstum aus

• NTRK-Fusionen haben onkogenes Potenzial – unabhängig vom Fusionspartner
• Die meisten NTRK-Fusionspartner aktivieren die TRK-Kinasedomäne über eine Dimerisierung des Fusionsproteins, was zu einer anomalen Signalgebung führt
• Dabei kommt es zu einer Autophosphorylierung der Kinase-Anteile der TRK-Proteine, d.h. sie aktivieren sich signalunabhängig selbst
• Die ständig aktiven TRK-Fusionproteine lösen eine Signalkaskade aus, die zu einer übermäßigen Proliferation der Zellen führt und deren Überleben sichert