PCa-Screening: Beeinflussen 5-Alpha-Reduktase-Hemmer Bildgebung und Biopsie?

5-Alpha-Reduktase-Hemmer (5-ARIs) beeinflussen hormonelle Signalwege und verkleinern die Prostata. Ziv Savin et al. untersuchten daher, ob sich 5-ARIs auf suspekte Befunde in der multiparametrischen Magnetresonanztomographie (mpMRI) der Prostata und die Detektion eines Prostatakarzinoms (PCa) mittels gezielter Biopsie auswirken. Die retrospektive, monozentrische Studie schloss 600 konsekutive Patienten ein, die zwischen 2017 und 2021 eine kombinierte transperineale Fusionsbiopsie (MRT-gesteuert und systematisch) erhielten. Als primären Endpunkt definierten die Autoren die Bewertung der Bildgebung nach dem Prostate Imaging Reporting and Data System Version 2 (PIRADS v2) sowie die Detektion von klinisch signifikantem Prostatakrebs (CSPC) aus verdächtigen Läsionen mittels gezielter Gewebeentnahme. Die Ergebnisse von Bildgebung und Biopsie wurden in zwei Gruppen – Patienten mit einer ≥ sechsmonatigen 5-ARI-Therapie vor mpMRT und Patienten ohne diese Behandlung – ausgewertet und verglichen.

Summary

In der retrospektiven, monozentrischen Studie von Savin et al. wurden 52 der insgesamt 600 eingeschlossenen Patienten mindestens sechs Monate vor Durchführung des mpMRT mit einem 5-ARI behandelt; die Vergleichsgruppe umfasste 548 Patienten ohne 5-ARI-Therapie. Die Patienten in der 5-ARI-Gruppe waren älter (p < 0,001) und hatten häufiger eine Prostatabiopsie erhalten als jene in der Vergleichsgruppe (p = 0,004).

Bezüglich der Verteilung der PIRADS-Scores wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet (p = 0,69):

• In der 5-ARI-Gruppe hatten 15 Patienten (29%) einen PIRADS-Score von 3, 28 Patienten (54%) einen Score von 4 und 9 Patienten (17%) einen Score von 5.
• In der Nicht-5-ARI-Vergleichsgruppe waren es entsprechend 130 Patienten (24%), 308 Patienten (56%) und 110 Patienten (20%). 

Auch die CSPC-Detektionsraten unterschieden sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen:

• Die gezielte Biopsie ergab in der 5-ARI-Gruppe eine CSPC-Detektionsrate von 31% – in der Nicht-5-ARI-Gruppe war sie mit 30% nahezu identisch (p = 1). 
• Zudem zeigte sich kein Einfluss der 5-ARI-Therapie auf die CSPC-Detektionsraten in den einzelnen PIRADS-Score-Subgruppen.

In den Regressionsanalysen war die 5-ARI-Therapie weder mit einem PIRADS-Score ≥ 4 (Odds Ratio, OR 0,76; 95%-Konfidenzintervall, KI 0,4-1,4) noch mit der Detektion eines CSPC durch gezielte Biopsie assoziiert (OR 1,02; 95%-KI 0,5-1,9).

Details

Rationale

5-ARIs wie Finasterid und Dutasterid sind bekannt für ihre Wirkung auf die zelluläre Rückbildung und das epitheliale Schrumpfen des benignen Prostatagewebes, was zu einem erhöhten Stroma/Epithel-Verhältnis bei PCa führt. Es wird vermutet, dass 5-ARIs sowohl bei BPH als auch bei PCa signifikante phänotypische Veränderungen bewirken können.¹ In diesem Kontext könnten 5-ARIs die Interpretation von mpMRT-Befunden oder die Ergebnisse von Prostatabiopsien bei Patienten, die diese Medikamente einnehmen, beeinflussen. 

Zwar haben einige Studien die Assoziation zwischen einer 5-ARI-Therapie, mpMRT-Befunden und Biopsieergebnissen untersucht^2,3,4,5,6 doch bleibt unklar, welchen Einfluss 5-ARIs auf suspekte mpMRT-Läsionen und deren histologische Befunde haben. Ziv Savin et al. untersuchten in einer retrospektiven, monozentrischen Studie die Auswirkungen von 5-ARIs auf verdächtige mpMRT-Läsionen sowie auf die Detektionsrate von CSPC mittels mpMRT-gesteuerter Biopsien.

Studienpopulation und Design

Die retrospektive Studie schloss Patienten ein, die eine mpMRT der Prostata erhalten hatten, suspekte Läsionen mit PIRADS ≥ 3 aufwiesen und zwischen März 2017 und März 2021 einer mpMRT-gesteuerten transperinealen Fusionsbiopsie unterzogen wurden. Das transperineale Fusionsbiopsie-Protokoll umfasste sowohl die MRT-gesteuerte als auch die systematische Probenentnahme aus den peripheren, anterioren und apikalen Zonen der Prostata. Die Bildgebung war aufgrund eines erhöhten PSA-Werts, einer abnormen rektalen Untersuchung oder im Rahmen von Active Surveillance durchgeführt worden. Ab dem Zeitpunkt der mpMRT wurde die Kohorte je nach Vorliegen einer mindestens sechsmonatigen 5-ARI-Behandlung stratifiziert.  

Die Studienergebnisse umfassten sowohl die Befunde der Bildgebung als auch die Pathologiebefunde der transperinealen Fusionsbiopsien. 

Die Endpunkte 

• Primäre Endpunkte: PIRADS-Score und die CSPC-Detektion aus mpMRT-gesteuerter Biopsie (CSPC aus gezielter Biopsie). 
• Sekundäre Endpunkte: die Anzahl der verdächtigen Läsionen, jede PCa-Diagnose, den Nachweis von klinisch signifikantem Prostatakrebs (Gesamt-CSPC) und klinisch insignifikantem PCa. 

Bei Patienten mit mehreren verdächtigen Läsionen in der mpMRT wurde für die Analyse jeweils der höchste PIRADS-Score herangezogen. CSPC wurde als ISUP (International Society of Urological Pathology)-Score ≥ 2 definiert; für die Berechnungen wurde der jeweils höchste Score einbezogen.

Ergebnisse

Studienkohorte

Nach Berücksichtigung der Ein- und Ausschlusskriterien umfasste die Studienkohorte 600 konsekutive PCa-Patienten mit PIRADS-≥3-Läsionen (Befund der mpMRT), die nach einer kombinierten transperinealen Fusionsbiopsie einen Pathologiebefund erhielten. 

52 Patienten hatten mindestens sechs Monate vor der mpMRT eine 5-ARI-Therapie (ausschließlich Dutasterid) erhalten, während die Vergleichsgruppe ohne 5-ARI 548 Patienten umfasste.

Die Analyse der Patientencharakteristika zeigte:  

• Patienten mit 5-ARI waren im Median älter (72 Jahre, IQR 69-75) als diejenigen ohne 5-ARI-Behandlung (68 Jahre, IQR 63-73; p < 0,001). 
• Sie hatten bereits häufiger eine vorherige Biopsie erhalten (69% vs. 47%, p = 0,004). 
• Die klinische Risikostratifizierung, einschließlich PSA-Wert und cT-Stadium, zeigte keine Unterschiede zwischen den Gruppen (p = 0,14 bzw. p = 0,75). 
• Das mediane Prostatavolumen war in der 5-ARI-Gruppe größer (60 ml, IQR 43-96) als in der Vergleichsgruppe (54 ml, IQR 37-76; p = 0,04).

Suspekte mpMRT-Befunde

Mit 54% wies über die Hälfte der Patienten mehrere suspekte Läsionen auf (n=334), während bei 44% (n=266) lediglich eine einzelne verdächtige Läsion identifiziert wurde.   

• Insgesamt verteilten sich die PIRADS-Befunde:   
  • PIRADS 3: 145 Patienten (24%)
  • PIRADS 4: 336 Patienten (56%) 
  • PIRADS 5: 119 Patienten (20%) 

Der Vergleich der Gruppen zeigte ähnliche PIRADS-Scores (p = 0,69), Tabelle 1. 

Tabelle1: Gruppenvergleich (mit/ohne 5-ARI) der PIRADS-Scores.

Die Anzahl verdächtiger Läsionen pro Patient war ebenfalls in beiden Gruppen vergleichbar (p = 0,71), Tabelle 2.

Tabelle 2: Gruppenvergleich (mit/ohne 5-ARI) in Bezug auf die Anzahl an suspekten Läsionen pro Patient.  

In der univariaten Regressionsanalyse war eine Therapie mit 5-ARI nicht mit einem PIRADS-Score von ≥ 4 assoziiert (OR 0,76; 95% KI 0,4-1,4; p = 0,41).

Biopsie-Ergebnisse

• Bei insgesamt 383 Patienten (63%) wurde ein PCa diagnostiziert, darunter ein CSPC (gesamt) in 211 Fällen (35%) und ein klinisch insignifikantes PCa in 172 Fällen (29%). In 182 Fällen (30%) erfolgte die CSPC-Diagnose durch die gezielte Biopsie.
• In der 5-ARI-Gruppe ergab die gezielte Biopsie eine CSPC-Detektionsrate von 31% (n=16) und zeigte keinen signifikanten Unterschied zur Nicht-5-ARI-Gruppe (30%, n=166; p = 1). Auch in den PIRADS-Score-Subgruppen traten keine entsprechenden Gruppenunterschiede auf (Tabelle 3).

Hinsichtlich der sekundären Endpunkte zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die Inzidenz von jedem PCa (p = 0,45) und Gesamt-CSPC (p = 0,17). Die Detektionsrate für ein klinisch insignifikantes PCa war in der Nicht-5-ARI-Gruppe mit 30% jedoch höher als in der 5-ARI-Gruppe (13%; p = 0,01; Tabelle 3).

Tabelle 3: Gruppenvergleich (mit/ohne 5-ARI) der Biopsie-Ergebnisse. 

Die Therapie mit 5-ARI war in der univariaten Regressionsanalyse nicht mit einer veränderten CSPC-Detektionsrate mittels gezielter Biopsie assoziiert (OR 1,02; 95%-KI 0,5-1,9; p = 0,94). 

Diskussion

• Die PRECISION- und die PROMIS-Studien untersuchten federführend die Bedeutung der mpMRT für die PCa-Diagnostik.^7,8 Auf Basis der Ergebnisse dieser beiden Studien empfehlen die aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) nachdrücklich den Einsatz der mpMRT – sowohl bei Biopsie-naiven Patienten als auch bei denjenigen mit anhaltendem PCa-Verdacht trotz unauffälliger Vorbiopsien.⁹ 
• 5-ARIs wie Finasterid und Dutasterid greifen in den Androgenstoffwechsel ein, indem sie die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron inhibieren, den PSA-Wert senken und das Prostatavolumen verkleinern.^10,11
  • In früheren Studien – aus der Zeit vor Einführung der mpMRT – verringerten 5-ARIs das PCa-Gesamtrisiko, scheinen aber gleichzeitig das Risiko für High-Risk-PCa bei Patienten mit regelmäßigem PSA-Screening und rektaler Untersuchung zu erhöhen.¹² Zudem scheinen 5-ARIs als Chemoprävention die Krankheitsprogression bei Active Surveillance zu verzögern.^13,14
  • Studiendaten unterstützen den Einsatz von mpMRT als Standardverfahren in der Diagnostik des Prostatakarzinoms.¹⁵  Angesichts ihrer hormonellen Wirkung wäre es naheliegend, dass 5-ARIs einige mpMRT-Parameter beeinflussen. Bislang berichten jedoch nur wenige Studien, inwieweit sich 5-ARI auf mpMRT-Befunde und Ergebnisse gezielter Fusionsbiopsien auswirken. 
  • Laut Forte et al. eignet sich der PIRADS-Score auch bei Patienten mit 5-ARI-Therapie zur PCa-Prädiktion. Wurden PIRADS-≥3-Läsionen berücksichtigt, lagen sowohl die Sensitivität als auch der negative prädiktive Wert bei 100%, während Spezifität und positiver prädiktiver Wert niedrig waren. Betrachtet man PIRADS-≥4-Läsionen, stiegen Spezifität und positiver prädiktiver Wert jeweils auf 79% bzw. 80%.⁶ 
• Einige prospektive Studien kamen zu dem Schluss, dass eine sechsmonatige Behandlung mit Dutasterid zwar die T2-Kontraste oder die T2-Relaxationswerte der mpMRT bei Patienten mit Active Surveillance nicht signifikant beeinflusst, jedoch den scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) des Tumors erhöht, was zu einer geringeren Sichtbarkeit des Tumors im MRT-Bild führt und das Tumorvolumen reduziert.^2,3,4 
  • Giganti et al. stellten fest, dass nach sechs Monaten Dutasterid-Behandlung der mittlere ADC der Prostata um 9% anstieg, während er in der Placebo-Gruppe um 2% sank.³ Die Ergebnisse legen nahe, dass bei Patienten mit Dutasterid, die eine mpMRT erhalten, möglicherweise ein niedrigerer Schwellenwert für gezielte Biopsien in Betracht gezogen werden sollte.
  • Die randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde MAPPED-Studie bewertete den Einfluss von Dutasterid auf das Tumorvolumen bei Low-Risk-PCa mit Active Surveillance. Nach sechs Monaten 5-ARI-Therapie war Dutasterid vs. Placebo mit einer Reduktion des Läsionsvolumens in T2-gewichteten Sequenzen assoziiert (36% vs. -12%, p < 0,001).⁴ 
  • Wang et al. berichteten in ihrer retrospektiven Arbeit – analog zur hier vorgestellten Studie von Savin et al. – keinen signifikanten Unterschied zwischen der 5-ARI- und der Nicht-5-ARI-Gruppe – hinsichtlich der PIRADS-Verteilung, der Anzahl der Läsionen oder deren Lokalisation.⁵ Anders als bei Savin et al. ergaben die histologischen Befunde von Wang et al. jedoch eine signifikant niedrigere PCa-Rate in der 5-ARI-Gruppe, basierend auf Sättigungsbiopsien mit oder ohne gezielte Biopsien (46,3% vs. 68,0%; p < 0,01).
  • Die multizentrische PROMOD-Studie verglich 705 Patienten mit einer mehr als dreimonatigen 5-ARI-Therapie mit 6.913 5-ARI-naiven Patienten. Die Ergebnisse zeigten, dass die 5-ARI-Exposition weder die PIRADS-Verteilung noch die CSPC-Detektionsrate beeinflusste. Obwohl ein signifikanter Unterschied in den PSA-Serumwerten festgestellt wurde, waren diese in der 5-ARI-Gruppe höher als erwartet.¹⁶
• Die Studie von Savin et al., die keine Unterschiede in den mpMRT-PIRADS-Scores und den CSPC-Detektionsraten mittels gezielter Biopsie zwischen 5-ARI- und Nicht-5-ARI-Patienten fand, legt nahe:  
  • Der mpMRT-basierte diagnostische Ansatz ist für Patienten mit einer sechsmonatigen 5-ARI-Behandlung geeignet.   
  • Die Studie ist zudem aktueller, da sie PIRADS-Scores und gezielte CSPC-Detektionsraten als primäre Endpunkte untersuchte und einen direkten Vergleich zwischen 5-ARI- und Nicht-5-ARI-Patienten sowie Gruppenvergleiche für die Subgruppen der einzelnen PIRADS-Scores durchführte.   
  • Dagegen präsentiert die Studie von Forte et al. ausschließlich diagnostische Daten von 5-ARI-Patienten. Doch auch wenn die von Giganti et al. beschriebenen Veränderungen von ADC und Tumorvolumen^2,3 relevante Parameter für die Berechnung des PIRADS-Scores sind, so bleibt letztlich – wie Sarvin et al. betonen – der endgültige PIRADS-Score ausschlaggebend für die Entscheidung über gezielte Biopsien.  
  • Wang et al. verwendeten zusätzlich Sättigungsbiopsien und berichteten über die Gesamt-PCa-Detektionsrate anstelle der gezielten CSPC-Detektionsrate. 
  • Savin et al. vermuten daher, dass die hormonellen Veränderungen im Androgenstoffwechsel bei einer 5-ARI-Therapie bestimmte Merkmale suspekter Prostataläsionen in der mpMRT beeinflussen. Diese Veränderungen reichen jedoch nicht aus, um sich in der PIRADS-Bewertung oder in den Ergebnissen gezielter Biopsien widerzuspiegeln.
• In der hier berichteten Studie hatte ein höherer Prozentsatz der Patienten in der 5-ARI-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe bereits eine frühere Prostatabiopsie erhalten (69% vs. 47%, p = 0,004). 
  • Das Ergebnis könnte damit zusammenhängen, dass 5-ARIs die Sensitivität der PCa-Detektion erhöhen – insbesondere High-Risk-Karzinome.^17,18,19 Infolgedessen liegt der klinische Schwellenwert für die Empfehlung von Prostatabiopsien bei Patienten mit 5-ARI-Behandlung niedriger, was diese Beobachtung erklären könnte. 
  • Sarin et al. zeigten: In einer auf Biopsie-naive Patienten beschränkten Subgruppenanalyse (5-ARI: n = 16; Nicht-5-ARI: n = 292) war der Unterschied in den gezielten CSPC-Raten stärker ausgeprägt (19% in der 5-ARI-Gruppe vs. 37% in der Nicht-5-ARI-Gruppe), erreichte jedoch keine Signifikanz (p = 0,18). Zukünftige Studien sollten, so die Autoren, sich dieses Themas bewusst sein und es angemessen adressieren.