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Entstehung von TRK-Fusionstumoren

Die Ausgangssituation

Die NTRK-Genfamilie kodiert für die TRK-Proteine

ntrk Gene und trk Proteine
  • Es gibt 3 NTRK-Gene: NTRK1, NTRK2 und NTRK3
  • Jedes Gen kodiert für ein dazugehöriges Protein:
  • TRKA, TRKB und TRKC
  • Die TRK-Proteine
    • sind in der Zellmembran lokalisiert
    • sind Rezeptoren für Signalmoleküle
    • übermitteln Signale an den Zellkern
    • lösen im Zellkern die Aktivierung von Zellwachstum, -teilung und Überlebensmechanismen aus, z.B. die MAP/ERK und PI3K/AKT-Wege
    • üben ihre normale Funktion in neuronalen Zellen aus
  • Jedes TRK-Protein spielt eine bestimmte Rolle in der Entwicklung und Erhaltung des Nervensystems

 

Der Fusionsprozess

Eine NTRK-Genfusion entsteht durch Rearrangements von Genen

Entstehung ntrk Gen Fusion
  • TRK-Fusionstumore entstehen, wenn ein NTRK-Gen während der Zellteilung mit einem anderen, unabhängigen Gen durch nicht-homologe Endverknüpfung fusioniert
  • Die Fusion verursacht die übermäßige Produktion und Überaktivierung von TRK-Fusionsproteinen
  • Die TRK-Fusionsproteine sind dauerhaft aktiv und nicht mehr durch ihre natürlichen Signale steuerbar
  • Die normalerweise strenge Regulation der TRK-Proteine geht verloren und führt zu unkontrolliertem Zellwachstum

 

Die häufige Folge von NTRK-Genfusionen:

Unkontrolliertes Zellwachstum und die Bildung von Tumoren in verschiedenen Geweben

 

Die Folgen der NTRK Fusion

Ständig aktive TRK-Fusionsproteine lösen Zellproliferation und Tumorwachstum aus

trk Fusionsprotein
  • NTRK-Fusionen haben onkogenes Potenzial – unabhängig vom Fusionspartner
  • Die meisten NTRK-Fusionspartner aktivieren die TRK-Kinasedomäne über eine Dimerisierung des Fusionsproteins, was zu einer anomalen Signalgebung führt
  • Dabei kommt es zu einer Autophosphorylierung der Kinase-Anteile der TRK-Proteine, d.h. sie aktivieren sich signalunabhängig selbst
  • Die ständig aktiven TRK-Fusionproteine lösen eine Signalkaskade aus, die zu einer übermäßigen Proliferation der Zellen führt und deren Überleben sichert

Referenzen:

  • MAPK/ERK: Mitogen-aktivierte Proteinkinasen / extracellular signal-regulated kinases (durch extrazelluläre Signale regulierte Kinasen)
  • PI3K/AKT: Phosphatidylinositol-3-Kinase und Proteinkinase B
  • NTRK: Neurotrophe Tropomyosin-Rezeptor-Kinase

 

 

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