Oligmetastasiertes PCa – verlängert eine metastasengerichtete Therapie das Überleben? 

Bei Patienten mit oligometastasiertem Prostatakarzinom (PCa) – definiert als Patienten mit bis zu fünf Metastasen – wird eine metastasengerichtete Therapie (MDT) zunehmend eingesetzt. Das Problem: Bislang fehlen randomisierte Phase-III-Studien zu diesem Konzept, zudem liegen nur begrenzte Daten zu Langzeitendpunkten vor.

Um die verfügbare Evidenz systematisch auszuwerten, führten Chad Tang et al. die WOLVERINE-Metaanalyse randomisierter Phase-II-Studien durch. Co-primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben.

Zur Überprüfung der Robustheit der Ergebnisse erfolgte die Auswertung sowohl auf Studienebene als auch auf Basis individueller Patientendaten.

Summary

Für die Analysen der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden sechs der sieben eingeschlossenen Studien berücksichtigt, die insgesamt 472 Patienten mit oligometastasiertem PCa entweder einer MDT plus Standardtherapie (SOC) oder einer SOC allein zugeteilt hatten (MDT plus Standardtherapie [SOC]: n=248; SOC allein: n=224). 

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40,7 Monaten war die MDT sowohl in der Trial-Level-Analyse (HR 0,44; 95%-KI 0,35–0,56; p<0,0001) als auch in der Patient-Level-Analyse (HR 0,45; 95%-KI 0,35–0,57; p<0,0001) mit einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben assoziiert. Dies galt auch für das radiologisch progressionsfreie Überleben (Trial-Level: HR 0,60; 95%-KI 0,42–0,85; p=0,0039; Patient-Level: HR 0,59; 95%-KI 0,46–0,76; p<0,0001) sowie für das das kastrationsresistenzfreie Überleben (Trial-Level: HR 0,58; 95%-KI 0,37–0,92; p=0,019; Patient-Level: HR 0,58; 95%-KI 0,37–0,91; p=0,017).

Für das Gesamtüberleben erreichten die Ergebnisse dagegen keine Signifikanz. (Trial-Level: HR 0,63; 95%-KI 0,39–1,00; p=0,051; Patient-Level: HR 0,64; 95%-KI 0,40–1,01; p=0,057)

Details

Rationale 

Für Patienten mit oligometastasiertem PCa gilt die MDT als vielversprechender Therapieansatz. Bisher stützt sich die Evidenz auf randomisierte Phase-II-Studien, in denen MDT plus SOC gegenüber der SOC allein Vorteile beim progressionsfreien Überleben zeigte. Ob sich dieser Nutzen auch in späteren klinisch relevanten Endpunkten wie dem radiologisch progressionsfreien Überleben, dem kastrationsresistenzfreien Überleben oder dem Gesamtüberleben widerspiegelt, ist bislang nicht ausreichend belegt.

Chad Tang et al. wollten die verfügbare Datenlage in einer Metaanalyse auswerten und identifizierten im Rahmen einer Literaturrecherche sieben randomisierte Studien, die Patienten mit oligometastasiertem PCa eingeschlossen hatten. In sechs dieser Studien wurde MDT plus SOC mit SOC allein verglichen.

Die Endpunkte wurden für alle eingeschlossenen Studien einheitlich definiert.

• Co-primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (definiert durch biochemische Progression, radiologische Progression oder Tod) und das Gesamtüberleben. 
• Zu den sekundären Endpunkten zählten das radiologisch progressionsfreie Überleben (definiert als radiologische Progression oder Tod) sowie das kastrationsresistenzfreie Überleben. 
• Als Ereignis galt das Auftreten einer Kastrationsresistenz (Progression trotz Testosteronspiegel <50 ng/dL) oder der Tod.

Die Autoren analysierten die Wirksamkeit der MDT sowohl auf Studienebene mithilfe eines Random-Effects-Modells als auch auf Patientenebene unter Berücksichtigung der einzelnen Studien.

Ergebnisse

Nach dem Screening von 2.975 Publikationen wurden sieben randomisierte Phase-II-Studien mit insgesamt 574 Patienten in die WOLVERINE-Metaanalyse eingeschlossen.

• Sechs Studien randomisierten Patienten mit einem oligometastasierten PCa entweder zu einer MDT plus SOC oder zu einer alleinigen SOC und wurden in die primären sowie sekundären Wirksamkeitsanalysen aufgenommen (Tabelle 1).^{[1,2,3,4,5,6]}

Abkürzungen: ADT = Androgendeprivationstherapie; ARPI = Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor; CRPC = kastrationsresistentes Prostatakarzinom; CSPC = kastrationssensitives Prostatakarzinom; PSMA = prostataspezifisches Membranantigen; SOC = Standardtherapie.

• Die siebte Studie (RADIOSA) verglich MDT plus Beobachtung mit MDT plus intermittierender Androgendeprivationstherapie (ADT) und wurde ausschließlich für explorative prognostische Analysen berücksichtigt.^[7]
• In der Gesamtpopulation hatte knapp zwei Drittel der Patienten ein kastrationssensitives PCa (CSPC; n=375/574 [65%]). Allerdings schlossen drei Studien auch Patienten mit kastrationsresistentem PCa (CRPC) ein, darunter die beiden EXTEND-Studienarme mit intermittierender beziehungsweise kontinuierlicher ADT sowie die ausschließlich auf CRPC-Patienten ausgerichtete ARTO-Studie (NCT03449719). Der überwiegende Teil der Patienten (86%; n=491/574) hatte zudem bereits eine lokale Therapie des Primärtumors erhalten.
• Die sechs Studien, die in die primären und sekundären Wirksamkeitsanalysen zur MDT eingeschlossen wurden, umfassten 472 Patienten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40,7 Monaten (IQR 25,6–53,7).
• SABR-COMET war die einzige Studie mit verschiedenen Tumorarten – die hier berichtete Metaanalyse nahm 16 Patienten mit PCa auf: Daten zur biochemischen Progression ermöglichten eine Harmonisierung des primären Endpunkts zum progressionsfreien Überleben, während Daten zum kastrationsresistenzfreien Überleben (sekundärer Endpunkt) nicht verfügbar waren.

Die Behandlungsgruppen in den sechs Studien (MDT plus SOC vs. SOC) waren zu Baseline insgesamt gut ausgewogen. 

• Die SOC-Gruppe umfasste 224 und die MDT plus SOC-Gruppe 248 Patienten. 
• Beide Gruppen wiesen einen medianen PSA-Wert von 1,9 ng/ml (SOC-Gruppe: IQR 0,5–6,6; MDT plus SOC-Gruppe: 0,6–4,5) auf. 
• Zudem waren die Patienten der SOC-Gruppe geringfügig älter als die Patienten in der MDT plus SOC-Gruppe (Median 71 [65–75] vs. 68 [63–75] Jahre) und erhielten häufiger einen Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor (ARPI) der zweiten Generation (n=134; 60% vs. n=125; 50%).

Die studienbasierten (Trial-Level) und patientenbasierten (Patient-Level) Analysen zur Wirksamkeit der MDT wurden auf der Basis der sechs Arbeiten durchgeführt, die MDT plus SOC mit einer alleinigen SOC verglichen.

Die Ergebnisse zu den Überlebensendpunkten

Trial-Level-Analysen

Progressionsfreies Überleben

• Insgesamt erlitten 300 von 472 Patienten (64%) ein Ereignis im progressionsfreien Überleben. In den Trial-Level-Analysen war MDT sowohl in den einzelnen Studien als auch in der gepoolten Auswertung mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben assoziiert (HR 0,44; 95%-KI 0,35–0,56; p<0,0001). 

Radiologisch progressionsfreies Überleben

• Ein radiologisches Progressionsereignis trat bei 262 von 472 Patienten (56%) auf. MDT ging mit einer Verlängerung des radiologisch progressionsfreien Überlebens einher –in den beiden Einzelstudien ARTO und SABR-COMET sowie in der gepoolten Analyse (HR 0,60; 95%-KI 0,42–0,85; p=0,0039).

Gesamtüberleben

• Insgesamt verstarben 76 von 472 Patienten (16%). In allen Einzelstudien war MDT mit einem geringeren Mortalitätsrisiko verbunden (alle HR <1). In der gepoolten Analyse aller sechs Studien wurde ein Trend zugunsten der MDT (HR 0,63; 95%-KI 0,39–1,00) beobachtet, der jedoch nicht signifikant war (p=0,051). 

Kastrationsresistenzfreies Überleben 

• Von den 257 Patienten mit CSPC entwickelten 78 (30%) eine Kastrationsresistenz. In den Einzelstudien zeigte sich ein Vorteil der MDT lediglich im EXTEND-Studienarm mit intermittierender ADT. In der gepoolten Analyse aller Studien war MDT jedoch mit einem verlängerten kastrationsresistenzfreien Überleben assoziiert (HR 0,58; 95%-KI 0,37–0,92; p=0,019).

Bewertung des Verzerrungsrisikos 

• Mit Ausnahme des radiologisch progressionsfreien Überlebens, das eine moderate Heterogenität zwischen den Studien aufwies (I²=50,1 %), ergaben die Analysen keine substanziellen Hinweise auf relevante Einflüsse durch Heterogenität oder Stichprobenfehler. Auch die Funnel-Plots lieferten keine Anhaltspunkte für einen Publikationsbias. Die Ergebnisse des Egger-Tests sollten aufgrund der geringen Zahl eingeschlossener Studien jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.
• Die meisten Studien wurden im Risk-of-Bias-Assessment mit ‚some concerns‘ bewertet, was vor allem auf die fehlende Verblindung zurückzuführen war. 
• Eine Sensitivitätsanalyse unter Ausschluss der Studien, in denen die Standardtherapie ganz oder teilweise aus einer Beobachtungsstrategie bestand (STOMP, ORIOLE und SABR-COMET), zeigte Ergebnisse, die mit denen der Primäranalyse vergleichbar waren.

Patient-Level-Analysen

Die patientenbasierten Analysen bestätigten die Ergebnisse der Trial-Level-Auswertungen. Tabelle 2 fasst die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte der gepoolten studienbasierten und patientenbasierten Analysen zusammen.

Überlebensendpunkte

• Auch auf Patientenebene war MDT gegenüber einer alleinigen SOC mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben, radiologisch progressionsfreien Überleben und kastrationsresistenzfreien Überleben assoziiert. Für das Gesamtüberleben ergab sich erneut ein, jedoch nicht signifikanter, Trend zugunsten der MDT (Tabelle 2)  
• Eine Sensitivitätsanalyse unter Ausschluss von Studien, in denen Beobachtung als SOC eingesetzt wurde, kam zu vergleichbaren Ergebnissen.
• Ein weiterer statistischer Test bestätigte die Eignung des verwendeten Modells.

Explorative Subgruppenanalysen zur Wirksamkeit der MDT

• In den sechs Studien, die MDT plus SOC mit einer alleinigen SOC verglichen, wurden explorative Subgruppenanalysen durchgeführt. Aufgrund der klinischen Bedeutung der Kastrationssensitivität erfolgten die Auswertungen sowohl in der Gesamtkohorte als auch getrennt für Patienten mit kastrationssensitivem und kastrationsresistentem PCa. 
• MDT ging in den meisten Patientensubgruppen mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben im Vergleich zur alleinigen SOC einher; signifikante Interaktionen wurden nicht beobachtet. 
• Bei Patienten mit CSPC und bekannter Standardtherapie (SOC; n=271) ergab MDT einen vergleichbaren Nutzen unabhängig von Art der SOC. Dies galt sowohl für Beobachtung (HR 0,42; 95%-KI 0,28–0,63), ADT allein (HR 0,40; 95%-KI 0,22–0,70) als auch für die Kombination aus ADT und einem ARPI der zweiten Generation (HR 0,60; 95%-KI 0,30–1,20). Signifikante Interaktionen in Abhängigkeit von der gewählten SOC wurden nicht festgestellt (p_Interaktion >0,05). 
• Auch für das radiologisch progressionsfreie und das kastrationsresistenzfreie Überleben war MDT in den meisten Subgruppen mit besseren Ergebnissen assoziiert.
• Innerhalb der CSPC-Kohorte zeigte sich jedoch für das radiologisch progressionsfreie Überleben eine signifikante Interaktion mit dem Ausgangs-PSA-Wert. Ein Vorteil der MDT bestand bei Patienten mit einem PSA-Wert unterhalb des Medianwertes, nicht jedoch bei höheren PSA-Werten.
• Hinsichtlich des Gesamtüberlebens wurden in den meisten Subgruppen keine signifikanten Vorteile der MDT beobachtet.

Explorative Prognoseanalysen bei Patienten mit MDT

Die explorativen Prognoseanalysen umfassten alle sieben Studien und wurden auf die Patienten beschränkt, die eine MDT erhalten hatten (n=350).

• Patienten mit ausschließlich ossären Metastasen wiesen im Vergleich zu Patienten mit ausschließlich lymphogenen Metastasen ein schlechteres progressionsfreies Überleben auf – sowohl in der Gesamtkohorte (HR 1,45; 95%-KI 1,05–2,00) als auch in der CSPC-Subgruppe (HR 1,61; 95%-KI 1,13–2,17).
• Innerhalb der CSPC-Subgruppe waren eine ADT sowie niedrigere Ausgangs-PSA-Werte mit einer verbesserten Prognose verbunden.  
• Gegenüber einer alleinigen Beobachtung waren sowohl ADT als auch die Kombination aus ADT und einem ARPI der zweiten Generation mit besseren Ergebnissen assoziiert:  ADT: progressionsfreies Überleben: HR 0,45; 95%-KI 0,29–0,72; radiologisch progressionsfreies Überleben: HR 0,43; 95%-KI 0,25–0,76.
  ADT plus ARPI: progressionsfreies Überleben: HR 0,38; 95%-KI 0,16–0,88; radiologisch progressionsfreies Überleben: HR 0,38; 95%-KI 0,15–0,97.
• Höhere Ausgangs-PSA-Werte oberhalb des Medianwertes gingen bei Patienten mit CSPC mit einem schlechteren progressionsfreien, radiologisch progressionsfreien und kastrationsresistenzfreien Überleben einher. Auch bei Patienten mit CRPC waren höhere PSA-Werte mit einem kürzeren progressionsfreien und radiologisch progressionsfreien Überleben assoziiert.

Sicherheit und Verträglichkeit

In den sechs Studien, die MDT plus SOC mit einer alleinigen SOC verglichen, waren unerwünschte Ereignisse ≥Grad 2 zwischen beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. 

• Grad-5-Nebenwirkungen traten in keiner der Studien auf. 
• Nebenwirkungen ≥Grad 2 wurden bei 15% der Patienten mit SOC und bei 17% der Patienten mit MDT plus SOC beobachtet.

Diskussion

Da randomisierte Phase-III-Studien bislang fehlen, bewerten die Autoren die WOLVERINE-Analyse als die derzeit überzeugendste Evidenz zum Nutzen einer MDT beim oligometastasierten PCa und ordnen ihre Ergebnisse ein:   

• Die Ergebnisse erwiesen sich als bemerkenswert konsistent – verschiedene Analyse-Methoden kamen zu vergleichbaren Ergebnissen. 
• Die Aussagekraft wird zusätzlich dadurch gestützt, dass in allen eingeschlossenen Studien ein Wechsel von Patienten aus der SOC-Gruppe zur MDT nach Krankheitsprogression erlaubt war.

In explorativen Analysen zeigte sich zudem eine signifikante Interaktion zwischen MDT und dem PSA-Ausgangswert (Patienten mit niedrigen PSA-Werten zu Studienbeginn profitierten hinsichtlich des radiologisch progressionsfreien Überlebens stärker von einer MDT; bei Patienten mit höheren PSA-Ausgangswerten konnte diese Assoziation dagegen nicht beobachtet werden).

Nach Abschluss der hier vorgestellten Metaanalyse erschienen zwei weitere randomisierte Studien zum oligometastasierten PCa. 

• In der Studie RAVENS wurden Patienten entweder mit Radium-223 behandelt oder beobachtet gefolgt von MDT. 
• Die Studie PEACE-V STORM untersuchte bei Patienten mit ausschließlich lymphknotenbegrenzten Metastasen den Vergleich zwischen MDT allein und MDT in Kombination mit einer elektiven lokalen Therapie nicht befallener Lymphknotenketten.^[8,9] 

Im Gegensatz zu früheren randomisierten Studien zeigte die WOLVERINE-Metaanalyse nicht nur Vorteile beim progressionsfreien Überleben, sondern auch beim radiologisch progressionsfreien und beim kastrationsresistenzfreien Überleben.

Individuelle Patientendaten aus randomisierten Studien wurden nach Kenntnis der Autoren bisher erst in zwei Analysen gepoolt, die jeweils zwei Studien umfassten: 

• Deek et al. kombinierten die Daten der Studien ORIOLE und STOMP und fanden zwar einen Vorteil der MDT beim progressionsfreien Überleben, nicht jedoch beim radiologisch progressionsfreien Überleben, beim kastrationsresistenzfreien Überleben oder beim Gesamtüberleben.^[10] 
• Im Rahmen des EXTEND-Basket-Protokolls wurden die beiden PCa-Kohorten mit intermittierender beziehungsweise kontinuierlicher ADT gemeinsam ausgewertet. Dabei ergab sich neben einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens auch ein Vorteil beim radiologisch progressionsfreien und beim kastrationsresistenzfreien Überleben.^[11] 
• Zwei weitere Metaanalysen auf Studienebene sowie Auswertungen größerer Beobachtungsregister kamen zu vergleichbaren Ergebnissen.^[12,13,14] 

Für das metastasierte PCa wurden bereits mehrere prognostische Faktoren identifiziert. Ob diese Merkmale jedoch auch vorhersagen können, welche Patienten mit oligometastasiertem PCa besonders von einer MDT profitieren, ist bislang unklar.

• Die explorativen Subgruppenanalysen der hier vorgestellten Studie fanden einen konsistenten Nutzen der MDT über alle untersuchten Patientengruppen hinweg.
• Allerdings: Für das radiologisch progressionsfreie Überleben erwies sich der PSA-Ausgangswert als möglicher Einflussfaktor: Patienten mit höheren PSA-Werten zu Studienbeginn profitierten weniger von einer MDT als Patienten mit niedrigeren Ausgangswerten (p_Interaktion <0,05).
• Eine mögliche Erklärung hierfür könnte laut Autoren sein, dass höhere PSA-Werte auf eine größere mikroskopische Tumorlast hinweisen. Eine weitere Beobachtung stützt diese Überlegung: Denn bei den Patienten mit MDT war ein hoher PSA-Ausgangswert auch über mehrere Endpunkte hinweg mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert.

Für mehrere klinisch relevante Subgruppen, darunter die Metastasenzahl, der Einsatz systemischer Therapien, der CRPC-Status und das Vorliegen eines unbehandelten Primärtumors, fanden sich keine Hinweise darauf, dass diese Faktoren den Nutzen der MDT beeinflussen.  

• Welche Rolle diese Faktoren spielen, wird gerade in laufenden Studien untersucht.

Interessant ist auch die Frage, bis zu welcher Metastasenzahl Patienten von einer MDT profitieren können.

• Mehrere randomisierte Studien gehen dieser Frage derzeit nach. Dazu zählen SABR-COMET 10 (NCT03721341) und SABR-SYNC (NCT05717166), in denen Patienten mit bis zu zehn Metastasen eingeschlossen werden.
• Die Studie ARREST-2 (NCT05508464) untersucht dagegen Patienten mit polymetastasierter Erkrankung und mehr als zehn Metastasen.
• In der hier vorgestellten Analyse zeigte sich ein vergleichbarer Nutzen der MDT unabhängig von der Metastasenanzahl. Zudem erwies sich die Zahl der Metastasen nicht als prognostischer Faktor für das Behandlungsergebnis nach MDT. Allerdings war die Gruppe der Patienten mit drei bis fünf Metastasen klein (n=85), sodass die Aussagekraft für diese Subgruppe begrenzt ist.
• Um die Obergrenze der Metastasenanzahl zu definieren, bis zu der Patienten von einer MDT profitieren, sind deshalb weitere Studien erforderlich.

Außerdem wird zurzeit intensiv an der Frage geforscht, ob eine ADT den Nutzen einer MDT verstärkt. 

• Aktuell wird intensiv untersucht, ob eine begleitende ADT den Nutzen einer MDT verstärken kann. Während einige Phase-III-Studien MDT allein (mit Beobachtung als begleitender Standardtherapie) als Kontrollarm verwenden (z.B. PSMA-DC [NCT05939414]), prüfen die meisten Studien Kombinationen aus MDT und ADT mit oder ohne ARPI der zweiten Generation. Beispielsweise STAMPEDE 2 [NCT06320067], INDICATE [NCT04423211], and OLIGO-PRESTO [NCT04115007].
• Ob eine begleitende ADT den Effekt der MDT tatsächlich verstärkt, wird aktuell in mehreren randomisierten Studien untersucht, darunter ADOPT (NCT04302454), DART (NCT04641078) und PROMETHEAN (NCT05053152).

Die bislang einzige publizierte randomisierte Studie zu dieser Fragestellung ist die in die WOLVERINE-Analyse eingeschlossene RADIOSA-Studie.^[15]

• Darin erhielten Patienten mit CSPC entweder eine MDT allein oder eine MDT parallel mit einer sechsmonatigen ADT. Die zusätzliche ADT verlängerte das klinische progressionsfreie Überleben (vergleichbar mit dem radiologisch progressionsfreien Überleben) sowie das progressionsfreie Überleben. Ein Vorteil bei späteren Endpunkten wie dem kastrationsresistenzfreien Überleben oder dem Gesamtüberleben konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. 
• In der hier berichteten Analyse beeinflusste die ADT den Effekt von MDT plus SOC gegenüber der SOC allein nicht signifikant. Dennoch: Unter den Patienten mit MDT war die ADT mit einer günstigeren Prognose hinsichtlich des progressionsfreien und des radiologisch progressionsfreien Überlebens assoziiert.

Die Behandlung des oligometastatischen CRPC mittels MDT ist weiterhin Gegenstand intensiver Forschung, da die meisten bislang abgeschlossenen randomisierten Studien Patienten mit CSPC einschlossen.

Bei Patienten mit CRPC schreitet die Erkrankung trotz ADT fort. Doch gibt es bislang keine Hinweise darauf, dass Patienten mit CRPC weniger von einer MDT profitieren als Patienten mit CSPC. Bisher wurden zwei Studien publiziert, die ausschließlich Patienten mit oligometastatischem CRPC einschlossen: 

• Die in WOLVERINE berücksichtigte ARTO-Studie sowie die beim ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2025 vorgestellte GROUQ-PCS9-Studie (NCT02685397). 
• In der GROUQ-PCS9-Studie wurden Patienten mit oligometastatischem CRPC entweder einer ADT zusammen einem ARPI der zweiten Generation oder einer zusätzlichen MDT zugeteilt. Dabei zeigte sich ein Vorteil zugunsten der MDT.[5,16] 
• Diese Ergebnisse stimmen mit den Befunden der WOLVERINE-Analyse überein, in der sowohl Patienten mit CRPC als auch mit CSPC von einer MDT profitierten.

Weitere Erkenntnisse werden von laufenden Studien wie DECREASE (NCT04319783) und PEACE8 (NCT06276465) erwartet, die den Stellenwert der MDT beim oligometastatischen CRPC derzeit weiter untersuchen.

Literatur: 

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3. Ost P, Reynders D, Decaestecker K, et al. Surveillance or metastasis-directed therapy for oligometastatic prostate cancer recurrence: a prospective, randomized, multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2018; 36: 446–53.
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8. Ost P, Siva S, Brabrand S, et al. Salvage metastasis-directed therapy versus elective nodal radiotherapy for oligorecurrent nodal prostate cancer metastases (PEACE V-STORM): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2025; 26: 695–706.
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