Fachinformation NUBEQA^® 300 mg Film­ta­blet­ten

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

NUBEQA^® 300 mg Film­ta­blet­ten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Film­ta­blet­te enthält 300 mg Darolutamid.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung

Jede Film­ta­blet­te enthält 186 mg Lac­to­se‑Mo­no­hy­drat (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Be­stand­tei­le, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Film­ta­blet­te (Ta­blet­te).

Weiße bis weißgraue, ovale Ta­blet­ten mit ei­ner Länge von 16 mm und ei­ner Breite von 8 mm, mit der Prägung „300“ auf der einen und „BAYER“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

NUBEQA wird an­ge­wendet zur Be­handlung erwachsener Männer mit

• nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).
• metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) in Kombination mit ei­ner An­dro­gendeprivationstherapie (siehe Abschnitt 5.1).
• metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) in Kombination mit Do­ce­ta­xel und ei­ner An­dro­gendeprivationstherapie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Be­handlung sollte von ei­nem Facharzt mit Er­fahrung in der Be­handlung des Prostatakarzinoms begonnen und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis beträgt 600 mg Darolutamid (zwei 300‑mg‑Ta­blet­ten) zweimal täglich, ent­sprechend ei­ner Tagesgesamtdosis von 1200 mg (siehe Abschnitt 5.2).

Die Be­handlung mit Darolutamid ist bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität fortzusetzen.

Eine medikamentöse Kastration mit ei­nem Luteinisierenden-Hormon-Re­leas­ing-Hormon-(LHRH) –Agonisten oder -Antagonisten (GnRH­-Analogon) soll während der Be­handlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC) – Be­handlung mit Darolutamid in Kombination mit Do­ce­ta­xel
Patienten mit mHSPC sollten die Be­handlung mit Darolutamid in Kombination mit Do­ce­ta­xel beginnen (siehe Abschnitt 5.1). Der erste von 6 Be­handlungszyklen mit Do­ce­ta­xel sollte innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Darolutamid-Be­handlung verabreicht werden. Die Empfehlungen in der Produktinformation von Do­ce­ta­xel sollten eingehalten werden. Die Be­handlung mit Darolutamid ist bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität fortzusetzen, selbst wenn ein Do­ce­ta­xel-Zyklus aufgeschoben, unterbrochen oder abgebrochen wird.

Versäumte Do­sis
Wenn eine Do­sis versäumt wurde, ist diese nachzuholen, sobald sich der Patient vor dem nächsten vorgesehenen Einnahmezeitpunkt daran erinnert. Der Patient sollte nicht zwei Dosen zusammen einnehmen, um die versäumte Einnahme zu ersetzen.

Dosis­an­pas­sung
Falls bei ei­nem Patienten eine toxische Wirkung vom Schweregrad ≥ 3 oder eine nicht tolerierbare Nebenwirkung in Zusammenhang mit Darolutamid auftritt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), sollte die Be­handlung unterbrochen oder die Dosierung auf 300 mg zweimal täglich re­du­ziert werden bis sich die Symptome verbessern. Die Be­handlung kann danach mit ei­ner Do­sis von 600 mg zweimal täglich fortgesetzt werden.

Eine Do­sisreduktion auf weni­ger als 300 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen, weil die Wirk­samkeit nicht nachgewiesen ist.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.
Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 15‑29 ml/min/1,73 m²), die keine Hämodialyse erhalten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.
Die verfügbaren Daten zur Pharmakokinetik von Darolutamid bei mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung sind begrenzt.
Darolutamid wurde bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht.
Bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klassen B und C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Darolutamid bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

NUBEQA ist zum Einnehmen.

Die Ta­blet­ten müssen als Ganzes zu ei­ner Mahlzeit geschluckt werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden kön­nen (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Die verfügbaren Daten bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sind begrenzt.
Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Die verfügbaren Daten von Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung sind begrenzt. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wurde Darolutamid nicht untersucht.
Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Er­krankung

Patienten mit ei­ner klinisch relevanten kardiovaskulären Er­krankung in den vergangenen 6 Monaten, einschließlich Schlaganfall, Myo­kard­infarkt, schwerer/ instabiler Angina pectoris, koronarer oder peripher-ar­te­ri­eller Bypass-Operation und symptomatischer Herzinsuffizienz, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher ist die Sicherheit von Darolutamid bei diesen Patienten nicht erwiesen.
Wenn NUBEQA verordnet wird, sollten Patienten mit ei­ner klinisch relevanten kardiovaskulären Er­krankung hinsichtlich dieser Er­krankungen ent­sprechend den geltenden Leitlinien behandelt werden.

Hepatotoxizität

Im Falle von erhöhten Le­berwerten, die auf eine idiosynkratische arz­nei­mit­tel­in­duzierte Le­berschädigung hinweisen, setzen Sie die Be­handlung mit Darolutamid dauerhaft ab (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Die Anwendung von starken CYP3A4- und P‑gp-Induktoren während der Be­handlung mit Darolutamid kann zu ei­ner verminderten Plasmakon­zentration von Darolutamid führen und wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist keine alterna­ti­ve Therapieoption verfügbar. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte ein alterna­ti­ves Arzneimittel mit geringerem Potential, CYP3A4 oder P‑gp zu induzieren, in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Patienten sind bzgl. Nebenwirkungen von BCRP-, OATP1B1- und OATP1B3-Substraten zu überwachen, da die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Darolutamid einen Anstieg der Plasmakon­zentrationen dieser Substrate bewirken kann.
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Ro­su­va­sta­tin sollte vermieden werden, es sei denn, es ist keine alterna­ti­ve Therapieoption verfügbar (siehe Abschnitt 4.5).

An­dro­gendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern

Bei Patienten mit Risikofak­toren für eine QT-Verlängerung in der Anamnese und bei Patienten, die als Begleitmedikation Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern kön­nen (siehe Abschnitt 4.5), sollten Ärzte vor Beginn ei­ner Be­handlung mit NUBEQA das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschließlich des Potentials für Torsade-de-Pointes, abschätzen.

Angaben zu sonstigen Be­stand­tei­len

NUBEQA enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase‑Mangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Darolutamid

CYP3A4- und P‑gp‑Induktoren
Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4 und P‑Gly­co­pro­tein (P‑gp).
Die Anwendung von starken und moderaten CYP3A4‑Induktoren und P‑gp‑Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Jo­han­nis­kraut, Phe­ny­toin und Rifam­pi­cin) während der Be­handlung mit Darolutamid wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist keine alterna­ti­ve Therapieoption verfügbar. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte ein alterna­ti­ves Arzneimittel ohne oder mit nur schwacher Induktion von CYP3A4 oder P‑gp in Erwägung gezogen werden.
Die wiederholte Ver­ab­rei­chung von Rifam­pi­cin (600 mg), ei­nem starken CYP3A4- und P‑gp‑Induktor, mit ei­ner Einzeldosis Darolutamid (600 mg) zusammen mit ei­ner Mahlzeit führte zu ei­ner Abnahme der mittleren Exposition (AUC_0‑72) um 72 % und zu ei­ner Abnahme der C_max von Darolutamid um 52 %.

CYP3A4-, P‑gp- und BCRP‑In­hi­bi­toren
Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4, P‑gp und dem Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP).
Bei Ver­ab­rei­chung von CYP3A4‑, P‑gp‑ oder BCRP‑In­hi­bi­toren ist keine klinisch bedeutsame Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten. Darolutamid kann zusammen mit CYP3A4‑, P‑gp‑ oder BCRP‑In­hi­bi­toren gegeben werden. Die gleichzeitige Anwendung von Darolutamid mit ei­nem kombinierten P‑gp‑ und starkem CYP3A4‑In­hi­bi­tor erhöht die Darolutamid-Exposition, dies könnte das Risiko von Darolutamid-Nebenwirkungen erhöhen. Es wird empfohlen, Patienten häufiger auf Darolutamid-Nebenwirkungen hin zu überwachen und die Darolutamid-Do­sis nach Bedarf zu ändern.
Die Ver­ab­rei­chung von Itra­cona­zol (200 mg zweimal täglich an Tag 1 und einmal täglich an den 7 folgenden Tagen), ei­nem starken CYP3A4‑, P‑gp‑ und BCRP‑In­hi­bi­tor, mit ei­ner Einzeldosis Darolutamid (600 mg an Tag 5 zu ei­ner Mahlzeit) führte zu ei­ner 1,7‑fachen Zunahme der mittleren Exposition (AUC_0‑72) und ei­nem 1,4‑fachen Anstieg der C_max von Darolutamid.

UGT1A9‑In­hi­bi­toren
Darolutamid ist ein Substrat von UGT1A9.
Bei Ver­ab­rei­chung von UGT1A9-In­hi­bi­toren ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten.
Darolutamid kann zusammen mit UGT1A9-In­hi­bi­toren verabreicht werden.
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von UGT1A9-In­hi­bi­toren mit Darolutamid zu ei­ner 1,2‑fachen Expositionszunahme (AUC_0‑72) ge­genüber Darolutamid führte.

Do­ce­ta­xel
Bei Patienten mit mHSPC führte die Anwendung von Darolutamid in Kombination mit Do­ce­ta­xel zu keinen klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik von Darolutamid (siehe Abschnitt 5.1).

Wirkungen von Darolutamid auf andere Arzneimittel

Substrate von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3
Darolutamid hemmt das Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP) und die or­ganischen Anion‑Transporterpolypeptide (OATP) 1B1 und 1B3.
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Ro­su­va­sta­tin sollte vermieden werden, es sei denn, es ist keine therapeutische Alterna­ti­ve verfügbar. Es sollte eine andere Begleitmedikation mit schwächerer Hemmung von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 in Erwägung gezogen werden.
Die Ver­ab­rei­chung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich über 5 Tage) vor der zusätzlichen Gabe ei­ner Einzeldosis Ro­su­va­sta­tin (5 mg) zusammen mit ei­ner Mahlzeit führte zu ei­ner ca. 5‑fachen Zunahme der mittleren Exposition (AUC) und der C_max von Ro­su­va­sta­tin.
Die gleichzeitige Anwendung von Darolutamid mit anderen BCRP-Substraten sollte nach Möglichkeit vermieden werden.
Die gleichzeitige Gabe von Darolutamid kann einen Anstieg der Plasmakon­zentrationen anderer begleitend verabreichter Substrate von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 (z. B. Me­tho­tre­xat, Sul­fa­sala­zin, Flu­vas­ta­tin, Ator­va­sta­tin, Pitavastatin) bewirken. Es wird daher empfohlen, die Patienten bzgl. Nebenwirkungen der Substrate von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 zu überwachen. Darüber hinaus sind bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung mit Darolutamid die ent­sprechenden Empfehlungen in den Produktinformationen dieser Substrate zu beachten.

P‑gp‑Substrate
Bei Ver­ab­rei­chung von P‑gp‑Substraten ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten. Darolutamid kann zusammen mit P‑gp‑Substraten (z. B. Di­go­xin, Ve­ra­pa­mil oder Ni­fe­di­pin) gegeben werden. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Darolutamid und dem sensitiven P‑gp‑Substrat Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ergab keinen Anstieg der Exposition (AUC und C_max) ge­genüber Da­bi­ga­tran.

CYP3A4‑Substrate
Darolutamid ist ein schwacher Induktor von CYP3A4.
Bei Ver­ab­rei­chung ei­nes CYP-Substrates ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten. Darolutamid kann zusammen mit CYP‑Substraten (z. B. War­farin, L‑Thyroxin, Ome­pra­zol) gegeben werden.
Die Ver­ab­rei­chung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich über 9 Tage) vor der zusätzlichen Gabe ei­ner Einzeldosis des sensitiven CYP3A4‑Substrats Mi­da­zo­lam (1 mg) zusammen mit ei­ner Mahlzeit führte zu ei­ner Abnahme der mittleren Exposition (AUC) und der C_max von Mi­da­zo­lam um 29 % bzw. 32 %.
Bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen bewirkte Darolutamid in vitro keine Hemmung des Stoffwechsels ausgewählter CYP‑Substrate.

Do­ce­ta­xel
Bei Patienten mit mHSPC führte die Anwendung von Darolutamid in Kombination mit Do­ce­ta­xel zu keinen klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik von Do­ce­ta­xel (siehe Abschnitt 5.1).

Arzneimittel, die das QT‑Intervall verlängern

Da eine An­dro­gendeprivationstherapie das QT‑Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT‑Intervall verlängern, oder von Arzneimitteln, die Torsade‑de‑Pointes verursachen kön­nen, sorgfältig abgewogen werden. Hierzu zählen Arzneimittel wie Anti­ar­rhyth­mika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Mo­xi­flo­xa­cin und Antipsy­chotika (z. B. Ha­lo­pe­ri­dol).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Dieses Arzneimittel ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter bestimmt. Es darf nicht bei Frauen an­ge­wendet werden, die schwanger sind oder sein könnten bzw. stillen (siehe Abschnitte 4.1 und 4.3).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Es ist nicht bekannt, ob Darolutamid oder dessen Metabolite in das Sperma übergehen. Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit ei­ner Frau im gebärfä­hi­gen Alter, muss während der Be­handlung und für eine Woche nach Beenden der Be­handlung mit NUBEQA eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode (jährliche Versagerquote < 1 %) an­ge­wendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Schwangerschaft

Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus‘ kann Darolutamid das ungeborene Kind schädigen. Es wurden keine präklinischen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3.).
Es ist nicht bekannt, ob Darolutamid oder seine Metabolite in das Sperma übergehen. Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit ei­ner schwangeren Frau, müssen während der Be­handlung und für eine Woche nach Beenden der Be­handlung mit NUBEQA Kondome verwendet werden. Die Exposition des Fetus ge­genüber ei­nem An­dro­genrezeptorhemmer mittels Übertragung von Sa­men an die schwangere Frau muss vermieden werden, da so die Entwicklung des Fetus beeinträchtigt werden könnte.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darolutamid oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt, um die Ausscheidung von Darolutamid oder dessen Metabolite in die Muttermilch zu bewerten (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Darolutamid auf die Fertilität beim Men­schen vor. Basierend auf tierexperimentellen Studien kann NUBEQA die Fruchtbarkeit bei Männern mit Fortpflanzungspotential beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

NUBEQA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen bei Patienten mit

• nmCRPC oder mHSPC, die Darolutamid erhalten, sind Fatigue/ Erschöpfungszustände (13,7 %).
• mHSPC, die Darolutamid in Kombination mit Do­ce­ta­xel erhalten, sind Ausschlag (16,6 %) und Hypertonie (13,8 %).

Weitere Informationen zur Sicherheit bei der Anwendung von Darolutamid in Kombination mit anderen Arzneimitteln sind der Produktinformation der einzelnen Arzneimittel zu entnehmen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit nmCRPC oder mHSPC unter der Be­handlung mit Darolutamid be­ob­ach­tet wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Nebenwirkungen, die bei Patienten mit mHSPC unter der Be­handlung mit Darolutamid in Kombination mit Do­ce­ta­xel be­ob­ach­tet wurden, sind Tabelle 2 zu entnehmen.
Nebenwirkungen werden nach Systemor­ganklasse angegeben. Sie werden nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei nmCRPC- und mHSPC-Patienten unter Be­handlung mit Darolutamid in der ARAMIS‑ und der ARANOTE-Studie berichtet wurden^a

^a Die mediane Expositionsdauer in der ARAMIS- und der ARANOTE-Studie betrug bei Patienten, die mit Darolutamid behandelt wurden, 18,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 44,3 Monate) und 11,6 Monate (Spanne: 0,0 bis 40,5 Monate) bei Patienten, die Placebo erhielten.
^b Umfasst Arteriosklerose der Ko­ro­nar­ar­te­rien, koronare Herzerkrankung, Ko­ro­nar­ar­te­rienverschluss, Stenose der Ko­ro­nar­ar­te­rien, aku­tes Koronarsyndrom, aku­ter Myo­kard­infarkt, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Myo­kard­infarkt, myokardiale Is­chä­mie.
^c Umfasst Herzinsuffizienz, aku­te Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, kardiogenen Schock, Herzinsuffizienz mit erhaltener Aus­wurf­frak­tion.
^d Umfasst Ausschlag, makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, Ery­them, Dermatitis.
^e Umfasst Fatigue sowie Asthenie, Lethargie und Unwohlsein.
^f Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. Die Inzidenz beruht auf Werten, die als auffällige Laborwerte berichtet wurden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit mHSPC unter der Be­handlung mit Darolutamid in Kombination mit Do­ce­ta­xel in der ARASENS‑Studie berichtet wurden^{a, b}

^a Die mediane Expositionsdauer betrug bei Patienten, die mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelt wurden, 41,0 Monate (Spanne: 0,1 bis 56,5 Monate) und 16,7 Monate (Spanne: 0,3 bis 55,8 Monate) bei Patienten, die Placebo+Do­ce­ta­xel erhielten.
^b Die Inzidenzen der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht nur Darolutamid allein zuzuschreiben, sondern könnten teil­weise auch auf die in Kombination an­ge­wendeten Arzneimittel zurückzuführen sein.
^c Umfasst Hypertonie, erhöhten Blutdruck, hypertensiven Notfall.
^d Umfasst Ausschlag, Me­di­ka­men­ten­aus­schlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, pustulösen Ausschlag, blasigen Haut­aus­schlag, Ery­them, Dermatitis.
^e Die Inzidenz war in den ersten 6 Be­handlungsmonaten am höchsten.
^f Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. Die Inzidenz beruht auf Werten, die als auffällige Laborwerte berichtet wurden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Le­berfunktionstests
Unter der Be­handlung mit Darolutamid wurden Fälle von idiosynkratischen arz­nei­mit­tel­in­duzierten Le­berschäden mit Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 der Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) und / oder Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) auf das ≥ 5-Fache bzw. das ≥ 20-Fache der Obergrenze des Normwerts (upper limit of normal [ULN]) berichtet, einschließlich erhöhter Transaminasen bei gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins auf das ≥ 2-Fache ULN. Die Zeit bis zum Auftreten lag zwischen 1 Monat und 12 Monaten nach Beginn der Be­handlung mit Darolutamid. Nach Absetzen von Darolutamid waren die ALT- und AST-Erhöhungen in vielen Fällen reversibel. Für spezifische Empfehlungen siehe Abschnitt 4.4.

Nicht-metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC) und metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC) – Be­handlung mit Darolutamid
Fatigue
Fatigue/ Erschöpfungszustände wurden von 13,7 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und von 11,7 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Er­eignisse bis zum 3. Schweregrad wurden von 0,4 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und von 0,9 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Bei den meisten der Patienten trat Fatigue (ohne Asthenie, Lethargie oder Unwohlsein) auf (10,0 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und 8,5 % der mit Placebo behandelten Patienten).

Frakturen
Frakturen traten bei 4,1 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 3,2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Ischämische Herzkrankheit und Herzinsuffizienz
Eine ischämische Herzkrankheit trat bei 3,4 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 2,2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Er­eignisse vom Schweregrad 5 traten bei 0,4 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Herzinsuffizienz trat bei 1,6 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0,9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Neutrophilenzahl verringert
Bei 17,3 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 7,4 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde eine verringerte Neutrophilenzahl als auffälliger Laborwert berichtet. Die mediane Zeit bis zum Nadir betrug 225 Tage. Die auffälligen Laborwerte waren überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2. Eine verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 und 4 wurde bei 2,6 % bzw. 0,3 % der Patienten berichtet. Die Be­handlung mit Darolutamid wurde bei lediglich ei­nem Patienten aufgrund von Neu­tro­pe­nie dauerhaft abgesetzt. Die Neu­tro­pe­nie war bei 83 % der Patienten entweder vorübergehend oder reversibel und nicht mit klinisch bedeutsamen Anzeichen oder Symptomen verbunden.

Bilirubin im Blut erhöht
Bei 16,1 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 6,1 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde ein erhöhter Bilirubinspiegel als auffälliger Laborwert berichtet. Die Episoden waren überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2, nicht mit klinisch bedeutsamen Anzeichen oder Symptomen verbunden und nach dem Absetzen von Darolutamid reversibel. Ein erhöhter Bilirubinspiegel 3. und 4. Gra­des wurde bei 0,2 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Im Darolutamid‑Arm betrug die mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten erhöhten Bilirubins 187 Tage, und die mittlere Dauer der ersten Episode betrug 172 Tage. Bei ei­nem der Patienten wurde die Be­handlung mit Darolutamid aufgrund ei­nes erhöhten Bilirubinspiegels abgesetzt.

ALT und AST erhöht
Bei 13,3 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 9,7 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde ein erhöhter ALT-Wert als auffälliger Laborwert berichtet. Bei 22,0 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 13,4 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde ein erhöhter AST‑Wert als auffälliger Laborwert berichtet. Die Episoden waren überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2, nicht mit klinisch bedeutsamen Anzeichen oder Symptomen verbunden und nach dem Absetzen von Darolutamid reversibel. Ein ALT-Anstieg 3. und 4. Gra­des wurde bei 0,9 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Ein AST‑Anstieg 3. und 4. Gra­des wurde bei 1,2 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Im Darolutamid-Arm betrug die mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten ei­nes erhöhten ALT-Wertes 253 Tage und ei­nes erhöhten AST‑Wertes 257 Tage. Die mittlere Dauer der ersten Episode betrug 122 Tage (erhöhter ALT-Wert) bzw. 121 Tage (erhöhter AST-Wert). Bei 2 bzw. 3 Patienten wurde die Be­handlung mit Darolutamid aufgrund ei­nes ALT- bzw. AST‑Anstiegs abgesetzt.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC) – Be­handlung mit Darolutamid in Kombination mit Do­ce­ta­xel
Hypertonie
In der ARASENS-Studie wurde bei 13,8 % der mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten und bei 9,4 % der Patienten, die Placebo+Do­ce­ta­xel erhielten, über Hypertonie berichtet.
Den Berichten zufolge trat eine Hypertonie vom Schweregrad 3 bei 6,4 % der Patienten, die mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelt wurden, auf im Vergleich zu 3,5 % der Patienten unter der Be­handlung mit Placebo+Do­ce­ta­xel. Ein Patient in jedem Be­handlungsarm hatte eine Hypertonie vom Schweregrad 4.
Im Arm mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel wurde über einen Fall ei­ner Hypertonie vom Schweregrad 5 mit Arteriosklerose vom Schweregrad 5 berichtet. Dieser Patient wies eine langjährige Anamnese mit Hypertonie und Rauchen auf, und der Fall trat mehr als 3 Jahre nach Beginn der Be­handlung mit Darolutamid auf. In beiden Be­handlungsarmen wurden Hypertonieereignisse häufiger bei Patienten gemeldet, bei denen anamnestisch keine Hypertonie bekannt war.

Frakturen
Frakturen traten bei 7,5 % der mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten und bei 5,1 % der mit Placebo+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten auf.

Neutrophilenzahl verringert
Bei 50,6 % der mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten und bei 45,5 % der mit Placebo+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten wurde eine verringerte Neutrophilenzahl als auffälliger Laborwert berichtet. Eine Verringerung der Neutrophilenzahl vom Schweregrad 3 und 4 wurde bei 34,4 % der mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten und bei 31,4 % der mit Placebo+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten berichtet. In beiden Be­handlungsarmen war das Auftreten ei­ner verringerten Neutrophilenzahl und ei­ner Neu­tro­pe­nie in den ersten Monaten der Be­handlung am höchsten, danach nahmen Häufigkeit und Schweregrad der Er­eignisse ab.

Bilirubin im Blut erhöht
Bei 19,6 % der mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten und bei 10,0 % der mit Placebo+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten wurde ein erhöhter Bilirubinspiegel als auffälliger Laborwert berichtet. Die Er­eignisse waren überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2. Ein erhöhter Bilirubinspiegel 3. oder 4. Gra­des wurde bei 0,5 % der mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten und bei 0,3 % der mit Placebo+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten berichtet.

ALT und AST erhöht
Bei 42,3 % der mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten und bei 38,0 % der mit Placebo+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten wurde ein erhöhter Wert für Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) als auffälliger Laborwert berichtet. Bei 43,9 % der mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten und bei 39,3 % der mit Placebo+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten wurde ein erhöhter Wert für Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) als auffälliger Laborwert berichtet. ALT- und AST-Anstiege waren überwiegend vom Schweregrad 1. ALT-Anstiege 3. und 4. Gra­des wurden bei 3,7 % der mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten berichtet sowie bei 3,0 % der Patienten, die mit Placebo+Do­ce­ta­xel behandelt wurden. AST-Anstiege 3. und 4. Gra­des wurden bei 3,6 % der mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelten Patienten berichtet sowie bei 2,3 % der Patienten, die mit Placebo+Do­ce­ta­xel behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die höchste klinisch untersuchte Do­sis von Darolutamid betrug 900 mg zweimal täglich, ent­sprechend ei­ner Tagesgesamtdosis von 1800 mg. Bei dieser Do­sis wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten be­ob­ach­tet.
Unter Berücksichtigung der sättigbaren Resorption (siehe Abschnitt 5.2) und fehlenden Hinweisen auf eine aku­te Toxizität ist nicht zu erwarten, dass die Einnahme ei­ner hö­he­ren als der empfohlenen Do­sis von Darolutamid toxische Wirkungen nach sich zieht.
Bei Einnahme ei­ner hö­he­ren als der empfohlenen Do­sis kann die Be­handlung mit Darolutamid wie geplant mit der nächsten Do­sis fortgesetzt werden.
Es gibt kein spezifisches Antidot für Darolutamid und die Symptome ei­ner Überdosierung sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Endokrine Therapie, Antiandrogene; ATC‑Code: L02BB06

Wirkmechanismus

Darolutamid ist ein An­dro­genrezeptor (AR)-In­hi­bi­tor mit ei­ner flexiblen, polar sub­sti­tu­ierten Pyrazolstruktur, der mit hoher Affinität direkt an die Liganden-bindende Domäne des Rezeptors bindet.
Darolutamid hemmt kompetitiv die An­dro­genbindung, die Translokation des AR in den Zellkern sowie die AR‑vermittelte Transkription. Ein Hauptmetabolit, Keto-Darolutamid, zeigte ähnliche In‑vitro‑Ak­ti­vi­tät wie Darolutamid. Die Be­handlung mit Darolutamid vermindert die Proliferation der Prostatakarzinomzellen, wodurch es zu ei­ner ausgeprägten antitumoralen Ak­ti­vi­tät kommt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach zweimal täglicher oraler Gabe von 600 mg Darolutamid wurde im Vergleich zu Placebo keine Verlängerung (d. h. mehr als 10 ms) des mittleren QTcF‑Intervalls be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit wurden in drei ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten, multizentrischen Phase‑III-Studien bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS) und mHSPC (ARANOTE und ARASENS) nachgewiesen. Alle Patienten erhielten begleitend einen Luteinisierendes-Hormon-Re­leas­ing-Hormon-(LHRH-)Agonisten oder -Antagonisten oder hatten sich zuvor ei­ner bilateralen Orchiektomie unterzogen.

Nicht-metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC) – Be­handlung mit Darolutamid
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Darolutamid wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (ARAMIS) bei Patienten mit nicht-metastasiertem (beurteilt mittels konventioneller CT‑, Knochenscan‑ oder MRT‑Aufnahmen) kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit ei­ner Verdopplungszeit des prostataspezifischen Anti­gens (PSADT) von ≤ 10 Monaten beurteilt.
Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn während der An­dro­gendeprivationstherapie nach dem Nadir in mindestens 1‑wöchigen Abständen drei ansteigende Werte für das Prostataspezifische Anti­gen (PSA) festgestellt wurden, der PSA‑Spiegel beim Screening ≥ 2 ng/ml und der Kastrationsspiegel für Tes­tos­te­ron im Serum < 1,7 nmol/l betrug.
Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Krampfanfällen konnten in die Studie aufgenommen werden. In der Darolutamid-Be­handlungsgruppe waren 12 Patienten (0,21 %) mit ei­ner Vorgeschichte von Krampfanfällen.
Patienten mit unkontrollierter Hypertonie oder Patienten mit kürzlich (in den letzten 6 Monaten) erlittenem Schlaganfall, Myo­kard­infarkt, schwerer/ instabiler Angina pectoris, koronarer oder peripher-ar­te­ri­eller Bypass-Operation, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (NYHA = New York Heart Association) waren von der Studie ausgeschlossen.
Patienten, die zuvor bereits mit AR‑In­hi­bi­toren der zweiten Generation wie Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid oder CYP17‑En­zym­in­hi­bi­to­ren wie Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelt wurden, sowie Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Ran­do­mi­sie­rung eine systemische Cor­ti­co­ste­roid‑Therapie mit ei­nem Do­sisäquivalent von mehr als 10 mg Pred­ni­son/Tag erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt erhielten 1509 Patienten, randomisiert im Verhältnis 2:1, entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid oral (n = 955) oder Placebo (n = 554).
Patienten mit Beckenlymphknoten von < 2 cm Größe in der kurzen Achse unterhalb der Aortenbifurkation konnten in die Studie aufgenommen werden. Das Vorliegen oder Fehlen von Metastasen wurde durch eine unabhängige zen­tra­le radiologische Beurteilung festgestellt. Eingeschlossen in diese Analysen waren 89 Patienten, bei denen retrospektiv Metastasen zu Studienbeginn identifiziert wurden. Die Ran­do­mi­sie­rung war nach PSADT (≤ 6 Monate oder > 6 Monate) und Anwendung ei­ner zielgerichteten Therapie ge­gen Osteoklasten bei Studieneintritt (ja oder nein) stratifiziert.

Die folgenden demografischen Merkmale der Patienten und ihre Krankheitscharakteristika waren in den Be­handlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Spanne: 48‑95) und 9 % der Patienten waren 85 Jahre oder älter. Die Verteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war wie folgt: 79 % kaukasisch, 13 % asi­atisch und 3 % schwarz. Die meisten Patienten (73 %) wiesen bei der Di­a­gno­se einen Gleason‑Score von 7 oder höher auf. Die mediane PSADT betrug 4,5 Monate. Neun Prozent (9 %) der Patienten hatten sich zuvor ei­ner Orchiektomie, 25 % der Patienten ei­ner Prostatektomie und 50 % der Patienten mindestens ei­ner Strahlentherapie unterzogen. Sechsundsiebzig Prozent (76 %) der Patienten hatten zuvor mehr als eine hormonablative Therapie erhalten. Bei Studieneintritt wiesen die Patienten einen Performance‑Status nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 (69 %) oder 1 (31 %) auf.

Die Be­handlung mit Darolutamid wurde fortgeführt, bis eine verblindete zen­tra­le Beurteilung mittels konventioneller Bildgebungsverfahren (CT, Knochenscan, MRT) eine radiologische Krankheitsprogression feststellte, eine unzumutbare Toxizität auftrat oder die Einwilligung zurückgezogen wurde.
Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war das metastasenfreie Überleben (MFS). Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (OS), Zeit bis zur Schmerzprogression, Zeit bis zur Einleitung ei­ner ersten zytotoxischen Chemotherapie ge­gen das Prostatakarzinom und Zeit bis zu den ersten symptomatischen Knochenereignissen (definiert als Auftreten ei­nes der folgenden Er­eignisse: ex­terne Bestrahlung zur Linderung der skelettbezogenen Symptome, neue symptomatische pathologische Knochenfraktur, Rückenmarkskompression oder tumorbedingte orthopädische Operation).

Die Be­handlung mit Darolutamid führte im Vergleich zu Placebo zu ei­ner Verbesserung des MFS (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).
Die Ergebnisse zu MFS stimmten über alle Subgruppen der Patienten hinweg überein, unabhängig von PSADT, vorheriger Anwendung von Osteoprotektiva oder lokoregionärer Er­krankung. Weitere Subgruppen mit einheitlichen MFS‑Ergebnissen waren PSA‑Ausgangswert, Gleason‑Score bei Di­a­gno­se, Alter, geographische Region, ECOG‑PS‑Ausgangswert, ethnische Zugehörigkeit und Anzahl vorheriger Hormontherapien.
Nach der Primäranalyse des MFS wurde nach der Entblindung der Studie jenen Patienten, die Placebo erhalten hatten, eine Be­handlung mit open-label Darolutamid angeboten (Crossover-Option). Von den 554 Patienten, die in den Placeboarm randomisiert worden waren, wechselten 170 (31 %) zu ei­ner Be­handlung mit Darolutamid. Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde nicht um die Störeffekte des Crossovers bereinigt.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse, führte die Be­handlung mit Darolutamid im Vergleich zu Placebo zu ei­ner signifikanten Verbesserung hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Median wurde in beiden Grup­pen nicht erreicht, siehe Tabelle 3 und Abbildung 2).
Außerdem führte die Be­handlung mit Darolutamid im Vergleich zu Placebo zu statistisch signifikanten Verlängerungen der Zeit bis zur Schmerzprogression, der Zeit bis zur Einleitung ei­ner ersten zytotoxischen Chemotherapie und der Zeit bis zum ersten symptomatischen Skelettereignis (siehe Tabelle 3).

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug die mediane Be­hand­lungs­dauer bei Patienten, die mit Darolutamid behandelt wurden, 33,3 Monate (Spanne: 0,0 bis 74,0 Monate) während der kombinierten dop­pel­blinden und unverblindeten Phase.

Alle Analysen wurden im vollständigen Analysesatz durchgeführt.

Die Be­handlung mit Darolutamid führte zu ei­nem längeren progressionsfreien Überleben (PFS; Median 36,8 vs. 14,8 Monate; HR = 0,380; nominaler p‑Wert < 0,000001) und ei­ner längeren Zeit bis zur PSA‑Progression (Median 29,5 Monate vs. 7,2 Monate; HR = 0,164; nominaler p‑Wert < 0,000001). Über alle Überlebensparameter (MFS, OS und PFS) hinweg wurde eine konsistente Wirkung be­ob­ach­tet.

Patienten, die in der ARAMIS‑Studie (Doppelblindzeit) Darolutamid erhielten, zeigten eine signifikant hö­he­re bestätigte PSA‑Ansprechrate (definiert als Reduktion um ≥ 50 % ge­genüber dem Ausgangswert) als Patienten, die Placebo erhielten: 84,0 % vs. 7,9 % (Differenz = 76,1 %; p < 0,000001) (nominaler p-Wert, nur zur Information).

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC) – Be­handlung mit Darolutamid
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Darolutamid wurden in ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (ARANOTE) bei Patienten mit mHSPC untersucht. Insgesamt wurden 669 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 600 mg Darolutamid oral zweimal täglich (n = 446) oder ein ent­sprechendes Placebo (n = 223). Die Be­handlung mit Darolutamid bzw. Placebo wurde fortgeführt bis eine Krankheitsprogression eintrat, die antineoplastische Therapie geändert wurde, eine unzumutbare Toxizität auftrat, der Patient verstarb oder die Einwilligung zurückgezogen wurde.

Das Vorliegen von Metastasen wurde durch eine unabhängige zen­tra­le radiologische Beurteilung festgestellt. Patienten, die nur eine regionale Lymphknotenbeteiligung (M0) aufwiesen, wurden aus der Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen viszeraler Metastasen und Anwendung ei­ner vorherigen lokalen Therapie.
Patienten, die zuvor bereits mit AR‑In­hi­bi­toren der zweiten Generation wie Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid oder mit CYP17‑En­zym­in­hi­bi­to­ren wie Ab­ira­te­ron­ace­tat oder mit ei­ner Chemotherapie einschließlich Do­ce­ta­xel behandelt worden waren, waren von der Studie ausgeschlossen.

Die folgenden demografischen Merkmale der Patienten und Krankheitscharakteristika waren in den Be­handlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 70 Jahre (Spanne: 43‑93) und 4,2 % der Patienten waren 85 Jahre oder älter. Die Verteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war wie folgt: 56,2 % kaukasisch, 31,2 % asi­atisch und 9,7 % schwarz oder afroamerikanisch und 2,8 % andere. Die meisten Patienten (68,3 %) wiesen bei der Di­a­gno­se einen Gleason‑Score von 8 oder höher auf. Zu Studienbeginn hatten 49,8 %, 47,2 % bzw. 3,0 % einen ECOG-PS von 0, 1 und 2. Bei 72,5 % der Patienten handelte es sich um eine neu diagnostizierte Er­krankung und bei 21,7 % um eine rezidivierte Er­krankung. Zu Studienbeginn befanden sich 3,8 % der Patienten im Krankheitsstadium M1a (nur nicht-regionale Lymphknotenmetastasen), 77,1 % im Krankheitsstadium M1b (Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen) und 19,1 % im Krankheitsstadium M1c (viszerale Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen). Der mediane PSA-Ausgangswert lag bei 21,3 µg/l. 70,6 % der Patienten wiesen eine hochvolumige Er­krankung auf und 29,4 % eine geringvolumige Er­krankung. Eine hochvolumige Er­krankung wurde definiert als Vorhandensein von viszeralen Metastasen oder 4 oder mehr Knochenläsionen, mit mindestens ei­ner Metastase außerhalb der Wirbelsäule und der Beckenknochen. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese wurden in die Studie aufgenommen, und 1 Patient (0,2 %) wurde in den Darolutamid-Arm aufgenommen.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS). Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die Zeit bis zum Beginn ei­ner nachfolgenden Krebstherapie, die Zeit bis zum Auftreten ei­nes kastrationsresistenten Prostatakarzinoms, die Zeit bis zur PSA-Progression, die Rate von PSA-Werten unter der Nachweisgrenze und die Zeit bis zur Schmerzprogression. Die Schmerzprogression wurde anhand der von den Patienten gemäß dem (Patient Related Outcome, PRO) Brief-Pain-Inventory‑Short-Form(BPI-SF)-Fragebogen berichteten Er­eignisse ausgewertet. Sie war definiert als Verschlechterung um mindestens 2 Punkte im Vergleich zum Nadir oder Beginn der Anwendung kurz- oder langwirksamer Opi­oi­de bei malignen Er­krankungen über ≥ 7 aufeinanderfolgende Tage. Der Daten-Cut-off für die rPFS-Analyse war der 7. Juni 2024. Nach der primären rPFS-Analyse und der Entblindung der Studie wurde den Placebo-Patienten eine offene Be­handlung mit Darolutamid angeboten (Crossover-Option). Von den 63 Patienten, die zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs der primären Analyse noch Placebo erhielten, wechselten 60 (95 %) zur Darolutamid-Be­handlung. Der Daten-Cut-off für die finale OS-Analyse war der 10. Januar 2025. Die OS-Analyse wurde

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC) – Be­handlung mit Darolutamid in Kombination mit Do­ce­ta­xel
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Darolutamid in Kombination mit Do­ce­ta­xel wurden in ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (ARASENS) bei Patienten mit mHSPC beurteilt. Insgesamt wurden 1.306 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten oral zweimal täglich entweder 600 mg Darolutamid (n = 651) oder passendes Placebo (n = 655), zusammen mit 75 mg/m² Do­ce­ta­xel für 6 Zyklen. Die Be­handlung mit Darolutamid oder Placebo wurde fortgeführt bis ei­nes der folgenden Er­eignisse eintrat: symptomatische progrediente Er­krankung, Änderung der anti-neoplastischen Therapie, nicht akzeptable toxische Wirkung, Tod oder Absetzen der Be­handlung.

Das Vorliegen von Metastasen wurde durch eine unabhängige zen­tra­le radiologische Beurteilung festgestellt. Patienten, die nur eine regionale Lymphknotenbeteiligung (M0) aufwiesen, wurden aus der Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach Ausmaß der Er­krankung (nur nicht-regionale Lymphknotenmetastasen [M1a], Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen [M1b] oder viszerale Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen [M1c]) sowie nach der Kon­zen­tra­tion der alkalischen Phos­phatase (< oder ≥ Obergrenze des Normwerts) bei Studieneintritt. Patienten mit Hirnmetastasen durften an der Studie teilnehmen, es wurden jedoch keine Patienten mit Hirnmetastasen aufgenommen.

Die folgenden demografischen Merkmale und Krankheitscharakteristika der Patienten waren in den Be­handlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Spanne: 41‑89) und 0,5 % der Patienten waren 85 Jahre oder älter. Die Verteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war wie folgt: 52 % kaukasisch, 36 % asi­atisch und 4 % schwarz. Die meisten Patienten (78 %) wiesen bei der Di­a­gno­se einen Gleason‑Score von 8 oder höher auf. Bei 71 % der Patienten betrug der ECOG-Performance-Status 0 und bei 29 % lag dieser Wert bei 1. Bei 86,1 % der Patienten handelte es sich um eine neu diagnostizierte Er­krankung und bei 12,9 % um eine rezidivierte Er­krankung. Bei Studieneintritt befanden sich 3 % der Patienten im Krankheitsstadium M1a, 79,5 % in M1b und 17,5 % in M1c. Die Kon­zen­tra­tion der alkalischen Phos­phatase lag bei 44,5 % der Patienten < ULN und bei 55,5 % der Patienten ≥ ULN. Der mediane PSA-Ausgangswert lag in der Grup­pe mit Darolutamid bei 30,3 µg/l und in der Placebogruppe bei 24,2 µg/l. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese wurden in die Studie aufgenommen, und 4 dieser Patienten (0,6 %) wurden in den Arm mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel aufgenommen.

77,0 % der Patienten hatten eine hochvolumige Er­krankung und 23,0 % eine geringvolumige Er­krankung. Eine hochvolumige Er­krankung wurde definiert als Vorhandensein von viszeralen Metastasen oder 4 oder mehr Knochenläsionen, mit mindestens ei­ner Metastase außerhalb der Wirbelsäule und der Beckenknochen. Etwa 25 % der Patienten erhielten eine Begleittherapie mit Bis­phos­pho­na­ten oder De­no­sum­ab.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum Auftreten ei­nes kastrationsresistenten Prostatakarzinoms, Zeit bis zur Schmerzprogression, Überleben ohne symptomatisches Skelettereignis (symptomatic skele­tal event free survival, SSE‑FS), Zeit bis zum ersten symptomatischen Skelettereignis (SSE), Zeit bis zum Einleiten ei­ner anschließenden antineoplastischen Therapie, Zeit bis zur Verschlechterung der krankheitsbezogenen körperlichen Symptome und Zeit bis zum Beginn der Anwendung von Opi­o­iden über ≥ 7 aufeinanderfolgende Tage. Die Schmerzprogression wurde anhand der von den Patienten gemäß dem Brief Pain Inventory‑Short Form (BPI-SF) Fragebogen berichteten Er­eignisse ausgewertet. Sie war definiert als Verschlechterung um mindestens 2 Punkte im Vergleich zum Nadir oder Beginn der Anwendung kurz- oder langwirksamer Opi­oi­de ge­gen Schmerzen über ≥ 7 aufeinanderfolgende Tage.

Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug bei Patienten, die mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel behandelt wurden, 41,0 Monate (Spanne: 0,1 bis 56,5 Monate) und bei Patienten, die Placebo+Do­ce­ta­xel erhielten, 16,7 Monate (Spanne: 0,3 bis 55,8 Monate). 87,6 % der Patienten im Arm mit Darolutamid+Do­ce­ta­xel und 85,5 % der Patienten im Arm mit Placebo+Do­ce­ta­xel erhielten sechs vollständige Do­ce­ta­xel-Zyklen, und 1,5 % bzw. 2,0 % der Patienten wurde kein Do­ce­ta­xel verabreicht.

Die folgenden sekundären Wirk­samkeitsendpunkte zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten der Patienten im Darolutamid+Do­ce­ta­xel-Arm im Vergleich zu Patienten im Placebo+Do­ce­ta­xel-Arm: Zeit bis zum Auftreten ei­nes kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (medianes NE vs. 19,1 Monate; HR = 0,357, p < 0,0001); Zeit bis zum ersten symptomatischen Skelettereignis (medianes NE vs. NE Monate; HR = 0,712, p = 0,0081); Zeit bis zum Beginn ei­ner nachfolgenden antineoplastischen Chemotherapie (medianes NE vs. 25,3 Monate; HR = 0,388, p < 0,0001); Zeit bis zur Schmerzprogression (medianes NE vs. 27,5 Monate; HR = 0,792, p = 0,0058); symptomatische skelettereignisfreie Überlebenszeit (Median 51,2 vs. 39,7 Monate; HR = 0,609, p < 0,0001).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Darolutamid eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen zu malignen Neoplasmen der Prostata gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Einführung

Darolutamid be­steht aus zwei Diastereomeren [(S,R)‑Darolutamid und (S,S)‑Darolutamid], die über den im Blutkreislauf vor­kom­men­den Hauptmetaboliten Keto‑Darolutamid ineinander umgewandelt werden. In vitro zeigen alle drei Sub­stan­zen eine ähnliche pharmakologische Ak­ti­vi­tät. Darolutamid ist in wässrigen Lö­sungs­mit­teln über einen großen pH‑Bereich nur schwer löslich und in or­ganischen Lö­sungs­mit­teln im Allgemeinen besser löslich.

Resorption

Nach oraler Gabe von 600 mg (2 Ta­blet­ten zu 300 mg) zweimal täglich wurden maximale Darolutamid-Plasmakon­zentrationen im Steady State von 4,79 mg/l (Variationskoeffizient: 30,9 %) bei nmCRPC-Patienten in der ARAMIS-Studie und von 3,84 mg/l (Variationskoeffizient: 35,6 %) bei mHSPC-Patienten in der ARASENS-Studie erreicht. Die mediane Zeit bis zum Erreichen maximaler Plasmakon­zentrationen betrug 3 – 4 Stunden. Auf Ba­sis von AUC_0‑12-Daten im Steady‑State veränderte sich das Verhältnis der beiden Diastereomere, (S,R)‑Darolutamid und (S,S)‑Darolutamid, von 1:1 in der Ta­blet­te zu ei­nem ungefähren Verhältnis von 1:9 im Plasma. Nach oraler Gabe zusammen mit ei­ner Mahlzeit wird der Steady‑State nach 2‑5 Tagen wiederholter zweimal täglicher Do­sisgabe erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe ei­ner Ta­blet­te NUBEQA mit 300 mg Darolutamid im Nüchternzustand beträgt im Vergleich zu ei­ner in­tra­ve­nösen In­jektion ca. 30 %. Bei Gabe zusammen mit ei­ner Mahlzeit war die Bioverfügbarkeit von Darolutamid um den Faktor 2,0 bis 2,5 erhöht. Für den Hauptmetaboliten Keto‑Darolutamid wurde ein ähnlicher Anstieg der Exposition be­ob­ach­tet.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Darolutamid nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung beträgt 119 l, was darauf hindeutet, dass Darolutamid umfassend über den gesamten Körper sowohl in in­tra­zelluläre als auch extrazel­lu­lä­re Flüs­sig­keitsräume verteilt wird.
Darolutamid ist mäßig stark (zu 92 %) an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, wobei es zwischen den beiden Diastereomeren keine Unterschiede gibt. Der Hauptmetabolit von Darolutamid, Keto‑Darolutamid, ist stark (zu 99,8 %) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.
Ob Darolutamid die Blut‑Hirn‑Schranke passiert, wurde klinisch nicht untersucht. Expositionen ge­genüber Darolutamid im Gehirn sind jedoch hinsichtlich der AUC_0‑24 sehr nied­rig: 4,5 % der Plasmaexposition nach ei­ner Einzeldosis bei Ratten und 1,9‑3,9 % nach wiederholter Gabe an Mäusen. Dies weist auf eine geringe Passage von Darolutamid über die intakte Blut‑Hirn‑Schranke bei Ratten und Mäusen hin und auf eine geringe Wahrscheinlichkeit, dass Darolutamid die intakte Blut‑Hirn‑Schranke beim Men­schen in ei­nem klinisch bedeutsamen Umfang passiert.

Biotransformation

Die Diastereomere (S,R)‑Darolutamid und (S,S)‑Darolutamid kön­nen über den Metaboliten Keto‑Darolutamid ineinander umgewandelt werden, wobei bevorzugt (S,S)‑Darolutamid entsteht.
Nach oraler Einzelgabe von 300 mg ¹⁴ C‑markiertem Darolutamid als Lö­sung zum Einnehmen ist Keto‑Darolutamid der einzige Hauptmetabolit mit ei­ner ca. zweifach hö­he­ren Gesamtexposition im Plasma im Vergleich zu Darolutamid. Darolutamid und Keto‑Darolutamid sind zusammen für 87,4 % der ¹⁴ C‑Radioaktivität im Plasma verantwortlich, was darauf hindeutet, dass allen anderen Metaboliten nur eine untergeordnete Bedeutung zukommt.
Darolutamid wird haupt­säch­lich über einen oxidativen Stoffwechselweg abgebaut, der im Wesentlichen von CYP3A4 vermittelt wird, wie auch durch direkte Glucuronidierung, die vor allem durch UGT1A9 und UGT1A1 erfolgt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass haupt­säch­lich die AKR1C‑Isoformen die Reduktion von Keto‑Darolutamid zu den Wirkstoffdiastereomeren katalysieren.

Elimination

Die effektive Halbwertszeit von Darolutamid und Keto‑Darolutamid im Plasma von Patienten beträgt ca. 18 bis 20 Stunden. Von den beiden Diastereomeren, aus denen Darolutamid be­steht, hat (S,R)‑Darolutamid mit 9 Stunden eine kürzere effektive Halbwertszeit als (S,S)‑Darolutamid mit 22 Stunden. Die Clearance von Darolutamid nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung betrug 116 ml/min (VK: 39,7 %). Insgesamt 63,4 % der wirkstoffbezogenen Stoffe werden mit dem Urin (ungefähr 7 % in unveränderter Form) und 32,4 % mit dem Stuhl ausgeschieden. Mehr als 95 % der Do­sis wurden innerhalb von 7 Tagen nach der Ver­ab­rei­chung wiedergefunden.

Linearität/ Nicht‑Linearität

Im Do­sisbereich von 100 bis 700 mg (nach Einzeldosis und im Steady‑State) steigt die Exposition ge­genüber den beiden Diastereomeren und dem Hauptmetaboliten Keto-Darolutamid nahezu dosisproportional linear an. Aufgrund der gesättigten Resorption wurde bei 900 mg zweimal täglich kein wei­te­rer Anstieg der Exposition ge­genüber Darolutamid be­ob­ach­tet.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten zwischen 65 und 95 Jahren wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid be­ob­ach­tet.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
In ei­ner klinischen Studie zur Pharmakokinetik waren AUC und C_max von Darolutamid bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 ‑ 29 ml/min/1,73 m²) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,5‑ bzw. 1,6‑Fache erhöht.
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse deutet darauf hin, dass die Exposition (AUC) ge­genüber Darolutamid bei Patienten mit leichter, mä­ßi­ger und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 15 ‑ 89 ml/min/1,73 m²) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um das 1,1-, 1,3- bzw. ca. 1,5‑Fache erhöht ist.
Die Pharmakokinetik von Darolutamid wurde bei Patienten mit dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) nicht untersucht.

Le­berfunktionsstörung
In ei­ner klinischen Studie zur Pharmakokinetik waren C_max und AUC von Darolutamid bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Klasse B) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1,5‑ bzw. 1,9‑Fache erhöht. Für Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Klasse C) liegen keine Daten vor.

Unterschiede in Bezug auf die ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid in Bezug auf die ethnische Zugehörigkeit (kaukasisch, japanisch, asi­atisch außer japanisch, schwarz oder afroamerikanisch) be­ob­ach­tet. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab bei japanischen Patienten in beiden Studien, ARAMIS und ARASENS, im Vergleich zu Patienten aus allen anderen Regionen einen geometrischen mittleren Anstieg der Exposition (AUC) bis auf das 1,56‑Fache (90 % KI: 1,43 bis 1,70).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden waren die wichtigsten Ergebnisse Ver­än­de­run­gen der männlichen Reproduktionsor­gane (Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden). Diese Effekte traten bei systemischen Expositionen auf, die im Bereich oder unterhalb der erwarteten hu­mantherapeutischen Exposition liegen (auf der Ba­sis von AUC‑Verglei­chen). Zusätzliche Ver­än­de­run­gen im Reproduktionsgewebe umfassten einen minimalen Anstieg der Vakuolisierung in der Hypophyse, Atrophie und re­du­zierte Se­kre­tion der Sa­menbläschen und Brustdrüsen bei Ratten sowie testikuläre Hypospermie, Dilatation und Degeneration der Hodenkanälchen bei Hunden. Die in den männlichen Reproduktionsor­ganen beider Tierspezies festgestellten Ver­än­de­run­gen standen im Einklang mit der pharmakologischen Ak­ti­vi­tät von Darolutamid und hatten sich nach 4‑ bis 8‑wöchigen Erholungsphasen ganz oder teil­weise zurückgebildet.

Em­bryo­to­xi­zi­tät/ Teratogenität

Es wurden keine Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Basierend auf Studienergebnissen zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wird die männliche Fertilität wahrscheinlich beeinträchtigt. Dies steht im Einklang mit der pharmakologischen Ak­ti­vi­tät von Darolutamid.

Genotoxizität und Karzinogenität

Darolutamid induzierte im mikrobiologischen Mutagenesetest (Ames‑Test) keine Mutationen. Bei hohen Kon­zen­tra­tio­nen induzierte Darolutamid in vitro strukturelle Chromosomenaberrationen bei kultivierten Humanlymphozyten. In vivo wurde jedoch im kombinierten Knochenmark-Mikronukleus-Test und Comet‑Assay in Le­ber und Duodenum der Ratte keine Genotoxizität bei Expositionen höher als die maximale Exposition beim Men­schen be­ob­ach­tet.
Bei oraler Gabe von Darolutamid über 6 Monate an männliche transgene rasH2-Mäuse zeigte sich bei Dosen von bis zu 1.000 mg/kg/Tag kein karzinogenes Potenzial. Diese Do­sis ent­spricht für Darolutamid dem 0,9‑ bis 1,3‑Fachen bzw. für Keto-Darolutamid dem 2,1‑ bis 2,3‑Fachen der klinischen Exposition (AUC) unter der empfohlenen klinischen Tagesdosis von 1.200 mg/Tag. Ausgehend von dieser Studie kann ein karzinogenes Risiko von Darolutamid nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Sicherheitspharmakologie

In vitro führte Darolutamid zu ei­ner schwachen Hemmung des hERG-vermittelten Ka­li­umstroms und des L‑Typ-Cal­ciumkanals. In vivo bewirkte Darolutamid bei narkotisierten Hunden eine geringfügige Verkürzung der QT‑Intervalldauer, dieser Effekt wurde jedoch bei wachen Hunden nicht festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ta­blet­tenkern
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat (E 341)
Cros­car­mel­lo­se‑Na­tri­um
Lac­to­se‑Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)
Po­vi­don (E 1201)

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se
Lac­to­se‑Mo­no­hy­drat
Ma­cro­gol (E 1521)
Ti­tan­di­oxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/ Alu­mi­ni­umfolie‑Blisterpackungen mit 16 Film­ta­blet­ten.
Jede Pa­ckung enthält 112 Film­ta­blet­ten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/20/1432/001 112 Film­ta­blet­ten

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. März 2020
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Oktober 2024

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.eu­ropa.eu verfügbar.

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11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

12. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND

Bayer Vital GmbH
51368 Leverkusen
Tel.: +49 (0)214-30 513 48
Fax: +49 (0)214-2605 516 03
E-Mail: medical-information@bayer.com

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