Fachinformation Kerendia

FACHINFORMATION

▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kerendia 10 mg Film­ta­blet­ten
Kerendia 20 mg Film­ta­blet­ten
Kerendia 40 mg Film­ta­blet­ten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Kerendia 10 mg Film­ta­blet­ten

Jede Film­ta­blet­te enthält 10 mg Finerenon.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung
Jede Film­ta­blet­te enthält 45 mg Lac­to­se (als Mo­no­hy­drat), siehe Abschnitt 4.4.

Kerendia 20 mg Film­ta­blet­ten

Jede Film­ta­blet­te enthält 20 mg Finerenon.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung
Jede Film­ta­blet­te enthält 40 mg Lac­to­se (als Mo­no­hy­drat), siehe Abschnitt 4.4.

Kerendia 40 mg Film­ta­blet­ten

Jede Film­ta­blet­te enthält 40 mg Finerenon.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung
Jede Film­ta­blet­te enthält 25 mg Lac­to­se (als Mo­no­hy­drat), siehe Abschnitt 4.4.
Vollständige Auflistung der sonstigen Be­stand­tei­le siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Film­ta­blet­te (Ta­blet­te)

Kerendia 10 mg Film­ta­blet­ten

Rosafarbene, länglich-ovale Film­ta­blet­te, 10 mm lang und 5 mm breit, mit der Prägung „10“ auf ei­ner Seite und „FI“ auf der anderen Seite.

Kerendia 20 mg Film­ta­blet­ten

Hellgelbe, länglich-ovale Film­ta­blet­te, 10 mm lang und 5 mm breit, mit der Prägung „20“ auf ei­ner Seite und „FI“ auf der anderen Seite.

Kerendia 40 mg Film­ta­blet­ten

Grau-orangefarbene, länglich-ovale Film­ta­blet­te, 11 mm lang und 5 mm breit, mit der Prägung „40“ auf ei­ner Seite und „FI“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Kerendia wird an­ge­wendet zur Be­handlung von chronischer Nierenerkrankung (mit Al­bu­minurie) in Verbindung mit Typ‑2-Diabetes bei Erwachsenen.
Für Studienergebnisse zu renalen und kardiovaskulären Er­eignissen, siehe Abschnitt 5.1.

Kerendia wird an­ge­wendet zur Be­handlung von symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit links­ven­trikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Chronische Nierenerkrankung in Verbindung mit Typ‑2‑Diabetes (T2D)
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg Finerenon einmal täglich.
Die empfohlene Höchstdosis beträgt 20 mg Finerenon einmal täglich.

Einleitung der Be­handlung
Zur Feststellung, ob mit der Finerenon-Be­handlung begonnen werden darf, und zur Ermittlung der Anfangsdosis müssen das Serumkalium und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bestimmt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Für Angaben zur Überwachung des Serumkaliums siehe „Fortsetzung der Be­handlung“ weiter unten.

Bei ei­nem Serumkalium-Wert von ≤ 4,8 mmol/l kann die Be­handlung mit Finerenon begonnen werden.

Bei ei­nem Serumkalium-Wert von > 4,8 bis 5,0 mmol/l kann der Beginn der Finerenon-Be­handlung unter zusätzlicher Überwachung des Serumkaliums während der ersten 4 Wochen auf Ba­sis der Patientencharakteristika und des Serumkalium-Spiegels erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei ei­nem Serumkalium-Wert von > 5,0 mmol/l sollte nicht mit ei­ner Finerenon-Be­handlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Anfangsdosis von Finerenon ergibt sich aus der eGFR wie in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Einleitung der Be­handlung mit Finerenon und empfohlene Do­sis

Fortsetzung der Be­handlung
Serumkalium und eGFR müssen 4 Wochen nach Beginn bzw. Wiederaufnahme der Finerenon-Be­handlung oder ei­ner Dosis­er­höhung von Finerenon (siehe Tabelle 2 zur Fortsetzung der Finerenon-Be­handlung und Dosis­an­pas­sung) erneut ge­mes­sen werden.
Danach muss das Serumkalium in regelmäßigen Abständen und nach Bedarf auf Ba­sis der Patientencharakteristika und des Serumkalium-Spiegels erneut ge­mes­sen werden.
Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Herzinsuffizienz mit LVEF ≥ 40 %
Die empfohlene Tagesdosis ist abhängig von der Nierenfunktion (eGFR) zum Zeitpunkt der Einleitung der Finerenon-Be­handlung (siehe Tabelle 4):

• 40 mg einmal täglich bei eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²
• 20 mg einmal täglich bei eGFR ≥ 25 bis ˂ 60 ml/min/1,73 m²

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg Finerenon einmal täglich.

Einleitung der Be­handlung

Bei ei­nem Serumkalium-Wert von ≤ 5,0 mmol/l kann die Be­handlung mit Finerenon begonnen werden.

Zur Feststellung, ob mit der Finerenon-Be­handlung begonnen werden darf, und zur Ermittlung der Anfangsdosis müssen das Serumkalium und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bestimmt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Für Angaben zur Überwachung des Serumkaliums siehe „Fortsetzung der Be­handlung“ weiter unten.

Die empfohlene Anfangsdosis von Finerenon ergibt sich aus der eGFR wie in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Einleitung der Be­handlung mit Finerenon und empfohlene Do­sis

Fortsetzung der Be­handlung
Serumkalium und eGFR müssen 4 Wochen nach Beginn bzw. Wiederaufnahme der Finerenon-Be­handlung oder ei­ner Dosis­änderung von Finerenon (siehe Tabelle 4 zur Fortsetzung der Finerenon-Be­handlung und Dosis­an­pas­sung) erneut ge­mes­sen werden.
Danach müssen das Serumkalium und die eGFR in regelmäßigen Abständen und nach Bedarf auf Ba­sis der Patientencharakteristika erneut ge­mes­sen werden.
Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Wenn die eGFR ge­genüber der vorherigen Messung um ≥ 40 % gesunken ist, sollte eine Do­sisreduktion oder ein Aussetzen von Finerenon erwogen werden. Nachdem sich die eGFR-Werte stabilisiert haben, kann abhängig von den individuellen Patientencharakteristika eine Erhöhung der Do­sis oder eine Wiederaufnahme der Be­handlung erwogen werden.

Vergessene Do­sis

Eine vergessene Do­sis ist einzunehmen, sobald der Patient dies bemerkt, jedoch nur, wenn dies am selben Tag geschieht.
Der Patient darf nicht die doppelte Do­sis einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Beginn der Be­handlung
Bei Patienten mit ei­ner eGFR von < 25 ml/min/1,73 m² sollte nicht mit ei­ner Finerenon-Be­handlung begonnen werden, da nur begrenzte klinische Daten vorliegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Fortsetzung der Be­handlung
Bei Patienten mit ei­ner eGFR von ≥ 15 ml/min/1,73 m² kann die Be­handlung mit Finerenon mit Dosis­an­pas­sung auf Ba­sis der Serumkalium-Werte fortgesetzt werden. Die eGFR ist 4 Wochen nach Be­handlungsbeginn zu messen, um zu bestimmen, ob die Anfangsdosis erhöht werden kann (siehe „Dosierung, Fortsetzung der Be­handlung“ und Tabellen 2 und 4).

Aufgrund begrenzter klinischer Daten sollte die Finerenon-Be­handlung bei Patienten mit Progression zur ter­mi­na­len Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Patienten mit

• schwerer Le­berfunktionsstörung:
  Eine Be­handlung mit Finerenon sollte nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Es liegen keine Daten vor.
• mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung:
  Es ist keine anfängliche Dosis­an­pas­sung erforderlich. Eine zusätzliche Überwachung des Serumkaliums und Anpassung der Überwachung ent­sprechend der Patientencharakteristika sind zu erwägen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
• leichter Le­berfunktionsstörung:
  Es ist keine anfängliche Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Bei Patienten, die Finerenon zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4‑In­hi­bi­toren, Ka­li­umergänzungsmitteln, Tri­me­tho­prim oder Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol einnehmen, ist eine zusätzliche Überwachung des Serumkaliums sowie die Anpassung der Überwachung auf Ba­sis der Patientencharakteristika zu erwägen (siehe Abschnitt 4.4). Die Be­handlungsentscheidungen für Finerenon sind anhand der Tabellen 2 und 4 zu treffen (siehe „Dosierung, Fortsetzen der Be­handlung“).
Bei Patienten, die Tri­me­tho­prim oder Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol einnehmen müssen, muss Finerenon unter Umständen vorübergehend abgesetzt werden. Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Körpergewicht
Eine Dosis­an­pas­sung auf Ba­sis des Körpergewichts ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Finerenon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Ta­blet­ten kön­nen mit ei­nem Glas Was­ser und mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die Ta­blet­ten dürfen nicht zusammen mit Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Zerstoßen der Ta­blet­ten
Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Ta­blet­ten zu schlucken, kön­nen Kerendia Ta­blet­ten unmittelbar vor der Einnahme zerstoßen und mit Was­ser oder weicher Nahrung wie Ap­felmus gemischt werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
• Gleichzeitige Be­handlung mit starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren (siehe Abschnitt 4.5), wie z. B.:
  • Itra­cona­zol
  • Ke­to­con­azol
  • Ri­to­na­vir
  • Nelfinavir
  • Co­bi­cis­tat
  • Clari­thro­mycin
  • Teli­thro­my­cin
  • Nefazodon
• Morbus Addison

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hyperkaliämie

Bei mit Finerenon behandelten Patienten wurde Hyperkaliämie be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).
Einige Patienten haben ein hö­he­res Risiko eine Hyperkaliämie zu entwickeln. Risikofak­toren sind unter anderem nied­rige eGFR, erhöhte Serumkalium-Spiegel und frühere Episoden ei­ner Hyperkaliämie. Bei diesen Patienten ist eine engmaschigere Überwachung zu erwägen.
Bei Patienten mit ei­nem Serumkalium-Wert von > 5,0 mmol/l sollte nicht mit ei­ner Finerenon-Be­handlung begonnen werden.

Überwachung
Serumkalium und eGFR müssen 4 Wochen nach Beginn bzw. Wiederaufnahme der Finerenon-Be­handlung oder ei­ner Dosis­an­pas­sung von Finerenon erneut ge­mes­sen werden. Danach muss das Serumkalium in regelmäßigen Abständen und nach Bedarf auf Ba­sis der Patientencharakteristika und des Serumkalium-Spiegels erneut ge­mes­sen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Chronische Nierenerkrankung in Verbindung mit T2D
Beginn und Fortsetzen der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.2)
Bei ei­nem Serumkalium-Wert von > 4,8 bis 5,0 mmol/l kann der Beginn der Finerenon-Be­handlung unter zusätzlicher Überwachung des Serumkaliums während der ersten 4 Wochen auf Ba­sis der Patientencharakteristika und des Serumkalium-Spiegels erwogen werden.

Bei ei­nem Serumkalium-Wert von > 5,5 mmol/l muss die laufende Finerenon-Be­handlung ausgesetzt werden. Lokale Leitlinien für das Management der Hyperkaliämie müssen befolgt werden.
Ab ei­nem Serumkalium-Wert von ≤ 5,0 mmol/l kann die Be­handlung mit 10 mg Finerenon einmal täglich wieder aufgenommen werden.

Herzinsuffizienz mit LVEF ≥ 40 %
Beginn und Fortsetzen der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.2)

Bei ei­nem Serumkalium-Wert von ≥6,0 mmol/l muss die Finerenon-Be­handlung ausgesetzt werden. Lokale Leitlinien für das Management von Hyperkaliämien müssen befolgt werden. Ab ei­nem Serumkalium-Wert von < 5,5 mmol/l kann die Be­handlung mit 10 mg Finerenon einmal täglich wieder aufgenommen werden. Bei wiederholter Messung ei­nes Serumkalium-Werts von ≥5,5 mmol/l kann die Finerenon-Be­handlung erst wieder aufgenommen werden, wenn der Serumkalium-Wert bei ˂ 5,0 mmol/l liegt.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Das Risiko für eine Hyperkaliämie kann auch ansteigen bei gleichzeitiger Einnahme anderer Arzneimittel, welche den Serumkalium-Spiegel erhöhen kön­nen (siehe Abschnitt 4.5). Siehe auch „Gleichzeitige Anwendung von Sub­stan­zen, welche die Finerenon-Exposition beeinflussen“.

Finerenon sollte nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln an­ge­wendet werden:

• kaliumsparende Diuretika (z. B. Amil­orid, Tri­am­te­ren) und
• andere Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA), wie z. B. Ep­le­re­non, Esaxerenon, Spi­ro­no­lac­ton und Canrenon.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Finerenon mit folgenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten und der Serumkalium-Wert ist zu überwachen:

• Ka­li­umergänzungsmittel oder kaliumangereichtes Salz
• Tri­me­tho­prim oder Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol. Unter Umständen muss Finerenon vorübergehend abgesetzt werden.

Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit LVEF ≥ 40 %

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit LVEF ≥ 40 %, die mit Finerenon behandelt wurden, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Verschlechterung der Nierenfunktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion während der Be­handlung sowie eine bedarfsorientierte Kontrolle auf Ba­sis der Patientencharakteristika wird empfohlen. Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) haben ein hö­he­res Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion und sollten häufiger überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sich mit abnehmender Nierenfunktion. Die Nierenfunktion sollte laufend nach Bedarf gemäß der üblichen klinischen Praxis überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Beginn der Be­handlung
Bei Patienten mit ei­ner eGFR von < 25 ml/min/1,73 m² sollte nicht mit ei­ner Finerenon-Be­handlung begonnen werden, da nur begrenzte klinische Daten vorliegen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Fortsetzen der Be­handlung
Aufgrund begrenzter klinischer Daten sollte die Finerenon-Be­handlung bei Patienten mit Progression zum ter­mi­na­len Nie­ren­ver­sa­gen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion

Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung sollte nicht mit ei­ner Finerenon-Be­handlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Patientengruppe wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2), es wird jedoch ein signifikanter Anstieg der Finerenon-Exposition erwartet.

Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung erfordert die Anwendung von Finerenon aufgrund des Anstiegs der Finerenon-Exposition möglicherweise eine zusätzliche Überwachung. Eine zusätzliche Überwachung des Serumkaliums sowie die Anpassung der Überwachung ent­sprechend der Patientencharakteristika ist zu erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit New York Heart Association (NYHA) Klasse IV

Die Er­fahrungen mit Finerenon bei Patienten mit ei­ner Herzinsuffizienz NYHA Klasse IV sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kommt eine eingeschränkte Nierenfunktion häufiger vor, und sie werden öfter mit Arzneimitteln behandelt, die die Nierenfunktion beeinflussen kön­nen. Daher wird eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung von Sub­stan­zen, die die Finerenon-Exposition beeinflussen

Moderate und schwache CYP3A4-In­hi­bi­toren
Bei Anwendung von Finerenon zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4‑In­hi­bi­toren sollte der Serumkalium-Spiegel überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren
Finerenon sollte nicht zusammen mit starken oder moderaten CYP3A4‑Induktoren an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gra­pe­fruit
Gra­pe­fruits oder Gra­pe­fruitsaft sollten während der Be­handlung mit Finerenon nicht verzehrt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Embryofe­tale Toxizität

Finerenon darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter und das Risiko für das ungeborene Kind wurden sorgfältig abgewogen. Wenn eine Frau während der Einnahme von Finerenon schwanger wird, ist sie über die po­ten­ziellen Risiken für das ungeborene Kind zu informieren.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Be­handlung mit Finerenon eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden müssen.
Frauen sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Be­handlung mit Finerenon nicht stillen dürfen.
Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitte 4.6 und 5.3.

Informationen zu den sonstigen Be­stand­tei­len

Kerendia enthält Lac­to­se
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Kerendia enthält Na­tri­um
Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Elimination von Finerenon erfolgt nahezu ausschließlich über den Cytochrom P450(CYP)‑vermittelten oxidativen Metabolismus (vorwiegend CYP3A4 [90 %], mit ei­nem kleinen An­teil von CYP2C8 [10 %]).

Gleichzeitige Anwendung kon­tra­in­di­ziert

Starke CYP3A4‑In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von Kerendia mit Itra­cona­zol, Clari­thro­mycin und anderen starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Ri­to­na­vir, Nelfinavir, Co­bi­cis­tat, Teli­thro­my­cin oder Nefazodon) ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3), da ein beträchtlicher Anstieg der Finerenon-Exposition zu erwarten ist.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Starke und moderate CYP3A4‑Induktoren
Kerendia sollte nicht gleichzeitig mit Rifam­pi­cin und anderen starken CYP3A4‑Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Jo­han­nis­kraut) oder mit Efa­vi­renz und anderen moderaten CYP3A4‑Induktoren an­ge­wendet werden. Diese CYP3A4‑Induktoren senken voraussichtlich die Plasmakon­zentration von Finerenon beträchtlich, was zu ei­ner Abschwächung der therapeutischen Wirkung führt (siehe Abschnitt 4.4).

Bestimmte Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen
Kerendia sollte nicht gleichzeitig mit kaliumsparenden Diuretika (z. B. Amil­orid, Tri­am­te­ren) und anderen MRA (z. B. Ep­le­re­non, Esaxerenon, Spi­ro­no­lac­ton, Canrenon) an­ge­wendet werden. Es ist zu erwarten, dass diese Arzneimittel das Hyperkaliämie-Risiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Gra­pe­fruit
Gra­pe­fruits oder Gra­pe­fruitsaft sollten während der Be­handlung mit Finerenon nicht verzehrt werden, da dies voraussichtlich zu ei­nem Anstieg der Plasmakon­zentration von Finerenon durch Inhibition von CYP3A4 führt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

Moderate CYP3A4‑In­hi­bi­toren
In ei­ner klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Ery­thro­my­cin (500 mg dreimal täglich) zu ei­nem 3,5‑fachen Anstieg der AUC und ei­nem 1,9‑fachen Anstieg der Cₘₐₓ von Finerenon. In ei­ner anderen klinischen Studie führte die Anwendung von Ve­ra­pa­mil (240 mg Re­tard­ta­blet­te einmal täglich) zu ei­nem 2,7‑ bzw. 2,2‑fachen Anstieg der AUC bzw. Cₘₐₓ von Finerenon.
Da der Serumkalium-Spiegel ansteigen kann, wird eine Überwachung des Serumkaliums empfohlen, insbesondere bei Be­handlungsbeginn und bei Dosierungsänderung von Finerenon oder des CYP3A4‑In­hi­bi­tors (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Schwache CYP3A4‑In­hi­bi­toren
Die Phy­sio­logie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Simulationen deuten darauf hin, dass Fluvoxamin (100 mg zweimal täglich) die AUC (1,6‑fach) und Cₘₐₓ (1,4‑fach) von Finerenon erhöht.
Da der Serumkalium-Spiegel ansteigen kann, wird eine Überwachung des Serumkaliums empfohlen, insbesondere bei Be­handlungsbeginn und bei Dosierungsänderung von Finerenon oder des CYP3A4‑In­hi­bi­tors (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bestimmte Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen (siehe Abschnitt 4.4)
Bei Anwendung von Kerendia zusammen mit Ka­li­umergänzungsmitteln und Tri­me­tho­prim oder Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol ist ein Anstieg des Hyperkaliämie-Risikos zu erwarten. Eine Überwachung des Serumkaliums ist erforderlich.
Unter Umständen muss Kerendia während der Be­handlung mit Tri­me­tho­prim oder Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol vorübergehend abgesetzt werden.

Blutdrucksenkende Arzneimittel
Das Risiko für eine Hypotension steigt bei gleichzeitiger Anwendung von mehreren anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.

Wirkung von 40 mg Finerenon auf CYP3A4- und CYP2C8-Substrate
Bei ei­ner Dosierung von 40 mg einmal täglich ist Finerenon in vivo ein schwacher Hem­mer des CYP3A4-Enzyms. Die gleichzeitige Andwendung mehre­rer Dosen von 40 mg Finerenon mit dem CYP3A4-Prüfsubstrat Mi­da­zo­lam führte zu ei­nem 1,31‑fachen Anstieg der mittleren Mi­da­zo­lam-AUC ohne Auswirkung auf die C_max. Die potenziell erhöhte Exposition empfindlicher CYP3A4‑Substrate mit ei­nem engen therapeutischen Fenster muss bei gleichzeitiger Anwendung mit Finerenon 40 mg einmal täglich berücksichtigt werden. Ein Mehrfachdosisregime mit 20 mg Finerenon einmal täglich über 10 Tage hatte keine relevante Wirkung auf die AUC des CYP3A4‑Prüfsubstrats Mi­da­zo­lam. Daher kann eine klinisch relevante Inhibition oder Induktion von CYP3A4 durch Finerenon in diesem Do­sisbereich ausgeschlossen werden.

Bei ei­ner Dosierung von 40 mg einmal täglich ist Finerenon in vivo ein schwacher Hem­mer des CYP2C8-Enzyms. Die gleichzeitige Anwendung mehre­rer Dosen von 40 mg Finerenon mit dem CYP2C8-Prüfsubstrat Re­pa­gli­nid führte zu ei­nem 1,59‑fachen Anstieg der mittleren Re­pa­gli­nid-AUC und ei­nem 1,30‑fachen Anstieg der C_max. Die potenziell erhöhte Exposition von CYP2C8-Substraten mit ei­nem engen therapeutischen Fenster muss bei gleichzeitiger Anwendung mit Finerenon 40 mg einmal täglich berücksichtigt werden.
Eine Einzeldosis von 20 mg Finerenon hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die AUC und C_max des CYP2C8‑Prüfsubstrats Re­pa­gli­nid. Somit hemmt Finerenon in dieser Dosierung CYP2C8 nicht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kon­tra­zep­ti­on bei Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Finerenon eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Finerenon bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Kerendia darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, eine Be­handlung mit Finerenon ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich. Wenn eine Frau während der Einnahme von Finerenon schwanger wird, ist sie über die po­ten­ziellen Risiken für das ungeborene Kind zu informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Finerenon und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Finerenon und seine Metaboliten in die Milch übergehen. Rattenjunge zeigten bei diesbezüglicher Exposition Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Kerendia unterbrochen bzw. beendet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Fertilität

Bisher liegen keine Er­fahrungen zu der Wirkung von Finerenon auf die menschliche Fertilität vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine beeinträchtigte weibliche Fertilität bei Expositionen gezeigt, die höher als die maximale Exposition beim Men­schen waren, was auf eine geringe klinische Relevanz hinweist (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Kerendia hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung unter Finerenon war Hyperkaliämie (12,6 %). Siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen, Hyperkaliämie“ unten und Abschnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Finerenon bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease, CKD) und T2D wurde in den zwei pivotalen Phase‑III-Studien FIDELIO‑DKD (DKD: Diabetic Kidney Disease) und FIGARO‑DKD untersucht. In der Studie FIDELIO‑DKD erhielten 2 818 Patienten Finerenon (10 mg oder 20 mg einmal täglich). Die mittlere Be­hand­lungs­dauer betrug 2,2 Jahre. In der Studie FIGARO‑DKD erhielten 3 671 Patienten Finerenon (10 mg oder 20 mg einmal täglich). Die mittlere Be­hand­lungs­dauer betrug 2,9 Jahre.

Die Sicherheit von Finerenon bei Patienten mit Herzinsuffizienz (heart failure, HF) mit ei­ner LVEF ≥ 40 % wurde in der Phase-III-Studie FINEARTS-HF untersucht. In dieser Studie erhielten 2 993 Patienten Finerenon (10 mg, 20 mg oder 40 mg einmal täglich). Die mittlere Be­hand­lungs­dauer betrug 2,1 Jahre.

Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind in Tabelle 5 aufgelistet. Sie sind nach Systemor­ganklasse gemäß MedDRA und Häufigkeit klassifiziert.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hyperkaliämie
In der Finerenon-Grup­pe wurde im ersten Monat der Be­handlung eine Erhöhung der mittleren Serumkalium-Kon­zen­tra­tion ge­genüber Baseline in Höhe von bis zu 0,2 mmol/l verglichen mit Placebo be­ob­ach­tet. Der Unterschied blieb danach stabil.

In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO‑DKD und FIGARO-DKD traten Hyperkaliämie-Er­eignisse bei 14,0 % der mit Finerenon behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu waren es bei Patienten unter Placebo 6,9 %. Schwerwiegende Hyperkaliämie-Er­eignisse traten häufiger bei mit Finerenon behandelten Patienten auf (1,1 %) als bei Patienten unter Placebo (0,2 %). Serumkalium-Kon­zen­tra­tio­nen von > 5,5 mmol/l bzw. > 6,0 mmol/l wurden bei 16,8 % bzw. 3,3 % der Patienten unter Finerenon sowie bei 7,4 % bzw. 1,3 % der Patienten unter Placebo verzeichnet. Eine Hyperkaliämie, die zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung führte, trat bei 1,7 % der Patienten unter Finerenon auf. In der Placebo-Grup­pe waren es 0,6 %. Zu Hospitalisierungen aufgrund von Hyperkaliämie kam es bei 0,9 % in der Finerenon-Grup­pe und bei 0,2 % in der Placebo-Grup­pe.

In der FINEARTS-HF-Studie traten Hyperkaliämie-Er­eignisse bei 9,7 % der mit Finerenon behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu waren es bei Patienten unter Placebo 4,2 %. Eine Hyperkaliämie, die zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung führte, trat bei 0,4 % der Patienten unter Finerenon auf. In der Placebo-Grup­pe waren es 0,2 %. Zu Hospitalisierungen aufgrund von Hyperkaliämie kam es bei 0,5 % in der Finerenon-Grup­pe und bei 0,2 % in der Placebo-Grup­pe.

In allen Studien war die Mehrzahl der Hyperkaliämie-Er­eignisse leicht bis mittelschwer und klang bei den mit Finerenon behandelten Patienten wieder ab.
Für spezielle Empfehlungen siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Verschlechterung der Nierenfunktion
In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO‑DKD und FIGARO-DKD wurde bei 5,4 % der mit Finerenon behandelten Patienten eine Verminderung der eGFR be­ob­ach­tet. Im Vergleich dazu waren es bei Patienten unter Placebo 4,2 %. Die Rate an Er­eignissen von verminderter GFR, die zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung führten, war gleich bei Patienten in der Finerenon-Grup­pe und in der Placebo-Grup­pe (0,2 %). Die Rate an Hospitalisierungen aufgrund ei­ner verminderten GFR war gleich bei Patienten in der Finerenon-Grup­pe und in der Placebo-Grup­pe (< 0,1 %).
Er­eignisse von erhöhtem Krea­tinin im Blut wurden bei 2,6 % der mit Finerenon behandelten Patienten berichtet. Im Vergleich dazu waren es bei Patienten unter Placebo 2,3 %.
Die Mehrzahl der Er­eignisse von verminderter GFR/Krea­tinin im Blut erhöht war leicht bis mittelschwer und klang bei den mit Finerenon behandelten Patienten wieder ab. Bei Patienten unter Finerenon trat zu Beginn eine Abnahme der eGFR (Mittelwert 2 ml/min/1,73 m²) auf, die sich im Zeitverlauf ge­genüber Placebo wieder abschwächte. Diese Abnahme schien unter Fortführung der Be­handlung reversibel.

In der FINEARTS‑HF‑Studie wurden im Vergleich zur Placebo‑Grup­pe bei mit Finerenon behandelten Patienten häufiger Er­eignisse im Zusammenhang mit ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion berichtet (17,7 % vs. 10,9 %). Die berichteten Er­eignisse umfassten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (6,6 % vs. 3,9 %), GFR vermindert (5,2 % vs. 3,6 %), aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen (3,7 % vs. 2,1 %), Niereninsuffizienz (2,6 % vs. 1,6 %) und Krea­tinin im Blut erhöht (1,2 % vs. 0,8 %).
Insgesamt waren die meisten der gemeldeten Er­eignisse bezüglich ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion leicht bis mäßig und klangen bei den mit Finerenon behandelten Patienten wieder ab. In einigen Fällen, in denen Finerenon dauerhaft abgesetzt wurde, kehrte die eGFR nicht auf den Ausgangswert zurück. Er­eignisse im Zusammenhang mit ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion, die zu ei­nem dauerhaften Absetzen führten, waren in beiden Grup­pen identisch (0,3 %). Hospitalisierungen aufgrund ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion wurden bei den mit Finerenon behandelten Patienten häufiger berichtet als in der Placebo‑Grup­pe (2,0 % vs. 1,3 %), wobei aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen das Er­eignis war, das am häufigsten zu ei­ner Hospitalisierung führte (1,6 % in der Finerenon-Grup­pe vs. 0,8 % in der Placebo-Grup­pe).

Patienten unter Finerenon zeigten eine initiale Abnahme der GFR, die sich während der fortgesetzten Be­handlung als reversibel erwies. Der mittlere Unterschied in der GFR zwischen Finerenon und Placebo betrug von Monat 1 bis Monat 6 et­wa 3-4 ml/min/1,73 m². Nach Monat 6 war der GFR‑Abfall in der Placebo‑Grup­pe leicht ausgeprägter, mit ei­nem mittleren Unterschied zwischen Finerenon und Placebo von et­wa 2-3 ml/min/1,73 m².

Hypotonie
Unter Finerenon sank in Monat 1 der mittlere systolische Blutdruck um 2‑4 mmHg und der mittlere diastolische Blutdruck sank um 1‑2 mmHg, danach blieben die Werte stabil.

In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO‑DKD und FIGARO-DKD traten Hypotonie-Er­eignisse bei 4,7 % der mit Finerenon behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu waren es bei Patienten unter Placebo 3,0 %. Bei drei Patienten (< 0,1 %) wurde Finerenon aufgrund von Hypotonie dauerhaft abgesetzt. Die Hospitalisierungsrate aufgrund von Hypotonie war gleich bei Patienten in der Finerenon-Grup­pe und der Placebo-Grup­pe (0,1 %).

In der FINEARTS-HF-Studie traten Hypotonie-Er­eignisse bei 7,6 % der mit Finerenon behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu waren es bei Patienten unter Placebo 4,7 %. Bei drei Patienten (0,1 %) wurde Finerenon aufgrund von Hypotonie dauerhaft abgesetzt. Zu Hospitalisierungen aufgrund von Hypotonie kam es bei 0,4 % in der Finerenon-Grup­pe und bei 0,3 % in der Placebo-Grup­pe.

In allen Studien war die Mehrzahl der Hypotonie-Er­eignisse leicht bis mittelschwer und klang bei den mit Finerenon behandelten Patienten wieder ab.

Hyperurikämie
In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO-DKD und FIGARO‑DKD trat Hyperurikämie bei 5,1 % der mit Finerenon behandelten Patienten und bei 3,9 % der Patienten unter Placebo auf. Eine Erhöhung der mittleren Serumharnsäure-Kon­zen­tra­tion um 0,3 mg/dl ge­genüber Baseline wurde bis zu Monat 16 in der Finerenon-Grup­pe im Vergleich zur Placebo-Grup­pe be­ob­ach­tet. Dieser Unterschied verringerte sich mit der Zeit. Die Häufigkeit von Gicht war vergleichbar bei Patienten in der Finerenon-Grup­pe (3,1 %) und in der Placebo-Grup­pe (3,0 %).

In der FINEARTS-HF-Studie war die Häufigkeit von Hyperurikämie vergleichbar bei Patienten in der Finerenon-Grup­pe (2,7 %) und in der Placebo-Grup­pe (2,4 %). Die Häufigkeit von Gicht war vergleichbar bei Patienten in der Finerenon-Grup­pe (2,4 %) und in der Placebo-Grup­pe (2,8 %).

In allen Studien waren die Hyperurikämie-Er­eignisse nicht schwerwiegend und führten bei den Patienten, die Finerenon erhielten, nicht zu ei­nem dauerhaften Absetzen der Be­handlung.

Gastroin­tes­ti­nale Beschwerden
In der FINEARTS-HF-Studie wurden Durchfall (5,7 % vs. 4,4 %) und Verstopfung (3,8 % vs. 2,7 %) in der Finerenon-Grup­pe häufiger berichtet als in der Placebo-Grup­pe.

Hämoglobin vermindert
In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO‑DKD und FIGARO-DKD war Finerenon nach 4‑monatiger Be­handlung mit ei­ner placebokorrigierten absoluten Abnahme des mittleren Hämoglobins um 0,15 g/dl und ei­nes mittleren Hämatokrits von 0,5 % verbunden. Die Häufigkeit von An­ämie war vergleichbar bei Patienten in der Finerenon-Grup­pe (6,5 %) und in der Placebo-Grup­pe (6,1 %). Die Häufigkeit schwerwiegender An­ämieereignisse war sowohl bei den mit Finerenon behandelten Patienten als auch bei den Patienten unter Placebo gering (0,5 %). Die Ver­än­de­run­gen von Hämoglobin und Hämatokrit waren vorübergehend und erreichten nach et­wa 24‑32 Monaten vergleichbare Werte wie in der Placebo-Grup­pe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Als wahrscheinlichste Manifestation ei­ner Überdosierung ist Hyperkaliämie anzunehmen. Wenn sich eine Hyperkaliämie entwickelt, ist die übliche me­di­zinische Be­handlung einzuleiten.
Angesichts sei­ner Plas­ma­pro­teinbindung von et­wa 90 % ist es unwahrscheinlich, dass Finerenon durch Hämodialyse wirksam entfernt werden kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Diuretika, Al­dos­te­ron­anta­go­nis­ten, ATC‑Code: C03DA05

Wirkmechanismus

Finerenon ist ein nicht­ste­ro­idaler, selektiver Antagonist des Mineralokortikoid-Rezeptors (MR), welcher durch Aldosteron und Cortisol ak­ti­viert wird und die Gentranskription reguliert. Durch seine Bindung an den MR entsteht ein spezifischer Rezeptor-Ligand-Kom­plex, der die Rekrutierung transkriptioneller Coaktivatoren blo­ckiert, welche an der Expression proinflammatorischer und profibrotischer Mediatoren beteiligt sind.

Pharmakodynamische Wirkungen

In FIDELIO‑DKD und FIGARO‑DKD, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase‑III-Studien an erwachsenen Patienten mit CKD und T2D, betrug die placebokorrigierte relative Reduktion des Al­bu­min-Krea­tinin-Quotienten im Urin (UACR) in Monat 4 bei den auf Finerenon ran­do­mi­sier­ten Patienten 31 % bzw. 32 %. Die UACR-Reduktion blieb über den Verlauf beider Studien be­stehen.

In FINEARTS-HF, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase‑III-Studie an erwachsenen Patienten mit HF mit ei­ner LVEF ≥ 40 %, betrug die placebokorrigierte relative Reduktion des UACR bei den auf Finerenon ran­do­mi­sier­ten Patienten 30 % in Monat 6. Die UACR-Reduktion blieb bis zur letzten Bestimmung in Jahr 2 be­stehen.

In ARTS‑DN, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase‑IIb-Studie an erwachsenen Patienten mit CKD und T2D, betrug die placebokorrigierte relative Reduktion des UACR an Tag 90 bei den mit Finerenon 10 mg bzw. 20 mg einmal täglich behandelten Patienten 25 % bzw. 38 %.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
Eine spezielle QT‑Studie an 57 gesunden Probanden hat gezeigt, dass Finerenon die kardiale Repolarisation nicht beeinflusst. Nach Einzeldosen von 20 mg (therapeutisch) oder 80 mg (supratherapeutisch) gab es keinen Hinweis auf eine QT/QTc-verlängernde Wirkung von Finerenon.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Chronische Nierenerkrankung in Verbindung mit T2D
Die Studien FIDELIO‑DKD und FIGARO‑DKD untersuchten an erwachsenen Patienten mit CKD und T2D die Wirkung von Finerenon auf renale und kardiovaskuläre (CV) Endpunkte im Vergleich zu Placebo.
Patienten mussten eine Standardbehandlung, einschließlich der maximal tolerierten zugelassenen Do­sis ei­nes In­hi­bi­tors des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACEi) oder ei­nes Angiotensin-Rezeptorblockers (ARB), erhalten.
Patienten mit diagnostizierter Herzinsuffizienz mit re­du­zierter Ejektionsfraktion und NYHA-Klasse II‑IV waren aufgrund der Klasse-1A‑Empfehlung für MRA-Therapie von der Studie ausgeschlossen.

Für die Studie FIDELIO‑DKD waren die Patienten geeignet auf Ba­sis ei­ner nachgewiesenen persistenten Al­bu­minurie (> 30 mg/g bis 5 000 mg/g), ei­ner eGFR von 25 bis 75 ml/min/1,73 m² und ei­nem Serumkalium-Wert von ≤ 4,8 mmol/l beim Screening.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus der Zeit bis zum ersten Auftreten von Nie­ren­ver­sa­gen (definiert als chronische Dialyse oder Nie­ren­trans­plan­tation oder anhaltende Abnahme der eGFR auf < 15 ml/min/1,73 m² über mindestens 4 Wochen), ei­ner anhaltenden Abnahme der eGFR um 40 % oder mehr ge­genüber Baseline über mindestens 4 Wochen oder renalem Tod. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war eine Kombination aus der Zeit bis zu ei­nem CV‑Tod, dem ersten Auftreten von nichttöd­li­chem Myo­kard­infarkt (MI), nichttöd­li­chem Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz.

Insgesamt 5 662 Patienten erhielten nach Ran­do­mi­sie­rung entweder Finerenon (n=2 824) oder Placebo (n=2 838) und wurden in die Analysen eingeschlossen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 2,6 Jahre. Die Do­sis von Finerenon bzw. Placebo konnte im Lauf der Studie zwischen 10 mg und 20 mg einmal täglich angepasst werden; diese Anpassung erfolgte vorwiegend auf Ba­sis der Serumkalium-Kon­zen­tra­tion. In Monat 24 erhielten 67 % der Patienten unter Finerenon 20 mg einmal täglich, 31 % erhielten 10 mg einmal täglich und bei 3 % war die Be­handlung ausgesetzt worden.
Nach Studienende wurde der Vitalstatus bei 99,7 % der Patienten erhoben. Die Studienpopulation war fol­gen­dermaßen aufgeteilt: 63 % Weiß, 25 % Asiatisch und 5 % Schwarz. Das mittlere Alter bei der Aufnahme war 66 Jahre, und 70 % der Patienten waren männlich. Zu Baseline betrug die mittlere eGFR 44,4 ml/min/1,73 m², wobei 55 % der Patienten eine eGFR von < 45 ml/min/1,73 m² aufwiesen; der mediane UACR betrug 853 mg/g und der mittlere HbA1c-Wert betrug 7,7 %; bei 46 % lag eine athe­ro­skle­rotische CV-Er­krankung, bei 30 % eine koronare Herzerkrankung und bei 8 % Herzinsuffizienz in der Anamnese vor; der mittlere Blutdruck betrug 138/76 mmHg. Die mittlere Dauer des T2D bei Baseline betrug 16,6 Jahre, und bei 47 % bzw. 26 % der Patienten wies die Anamnese diabetische Retinopathie bzw. diabetische Neu­ropathie auf. Fast alle Patienten waren bei Baseline unter ei­ner Therapie mit ACEi (34 %) oder ARB (66 %), und 97 % der Patienten wendeten ein oder mehrere Antidiabetika an (In­su­lin [64 %], Biguanide [44 %], GLP[Glu­ca­gon‑like peptide]‑1-Re­zep­tor­ago­nis­ten [7 %], SGLT2[Na­tri­um-Glu­co­se-Cotransporter 2]‑In­hi­bi­toren [5 %]). Die anderen Arzneimittel, die bei Baseline am häufigsten eingenommen wurden, waren Statine (74 %) und Kalziumkanalblocker (63 %).
Für den primären kombinierten Endpunkt und den wichtigsten sekundären kombinierten Endpunkt wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Finerenon gezeigt (siehe nachstehende Abbildung 1/ Tabelle 6). Der Be­handlungseffekt für den primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte war generell in allen Subgruppen (Region, eGFR, UACR, systolischer Blutdruck [SBD] und HbA1c bei Baseline) konsistent.

Für die Studie FIGARO‑DKD waren die Patienten geeignet auf Ba­sis ei­ner nachgewiesenen persistenten Al­bu­minurie mit ei­nem UACR von ≥ 30 mg/g bis < 300 mg/g und ei­ner eGFR von 25 bis 90 ml/min/1,73 m² oder ei­nem UACR ≥ 300 mg/g und ei­ner eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² beim Screening. Die Patienten mussten beim Screening einen Serumkalium-Wert von ≤ 4,8 mmol/l haben.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus der Zeit bis zu ei­nem CV‑Tod, dem ersten Auftreten von nichttöd­li­chem MI, nichttöd­li­chem Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz. Der sekundäre Endpunkt war eine Kombination aus der Zeit bis zum Auftreten von Nie­ren­ver­sa­gen, ei­ner anhaltenden Abnahme der eGFR um 40 % oder mehr ge­genüber Baseline über mindestens 4 Wochen oder renalem Tod.

Insgesamt 7 328 Patienten erhielten nach Ran­do­mi­sie­rung entweder Finerenon (n = 3 674) oder Placebo (n = 3 654) und wurden in die Analysen eingeschlossen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 3,4 Jahre. Die Do­sis von Finerenon bzw. Placebo konnte im Lauf der Studie zwischen 10 mg und 20 mg einmal täglich angepasst werden. Diese Anpassung erfolgte vorwiegend auf Ba­sis der Serumkalium-Kon­zen­tra­tion. In Monat 24 erhielten 82 % der Patienten unter Finerenon 20 mg einmal täglich, 15 % erhielten 10 mg einmal täglich und bei 3 % war die Be­handlung ausgesetzt worden. Nach Studienende wurde der Vitalstatus bei 99,8 % der Patienten erhoben. Die Studienpopulation war fol­gen­dermaßen aufgeteilt: 72 % Weiß, 20 % Asiatisch und 4 % Schwarz. Das mittlere Alter bei der Aufnahme war 64 Jahre, und 69 % der Patienten waren männlich. Zu Baseline betrug die mittlere eGFR 67,8 ml/min/1,73 m², wobei 62 % der Patienten eine eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² hatten. Der mediane UACR betrug 309 mg/g und der mittlere HbA1c-Wert lag bei 7,7 %. Bei 45 % der Patienten lag eine athe­ro­skle­rotische CV-Er­krankung vor. 8 % der Patienten hatten Herzinsuffizienz in der Anamnese. Der mittlere Blutdruck betrug 136/77 mmHg. Die mittlere Dauer des T2D bei Baseline betrug 14,5 Jahre und bei 31 % bzw. 28 % der Patienten wies die Anamnese diabetische Retinopathie bzw. diabetische Neu­ropathie auf. Fast alle Patienten erhielten bei Baseline eine Therapie mit ACEi (43 %) oder ARB (57 %) und 98 % der Patienten wendeten ein oder mehrere Antidiabetika an (In­su­lin [54 %], Biguanide [69 %], GLP‑1-Re­zep­tor­ago­nis­ten [8 %], SGLT2‑In­hi­bi­toren [8 %]). Weitere Arzneimittel, die bei Baseline am häufigsten eingenommen wurden, waren Statine (71 %).
Für den primären kombinierten CV-Endpunkt wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Finerenon gezeigt (siehe nachstehende Abbildung 2/ Tabelle 7). Der Be­handlungseffekt für den primären Endpunkt war in allen Subgruppen (Region, eGFR, UACR, SBD und HbA1c bei Baseline) konsistent.
Eine nied­ri­gere Inzidenzrate der sekundären kombinierten Endpunkte Nie­ren­ver­sa­gen, anhaltende Abnahme der eGFR von 40 % oder mehr oder renaler Tod wurde in der Finerenon-Grup­pe im Vergleich mit der Placebo-Grup­pe be­ob­ach­tet. Dieser Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (siehe nachstehende Tabelle 7). Der Be­handlungseffekt für den sekundären kombinierten renalen Endpunkt war in allen Subgruppen der eGFR zu Studienbeginn konsistent, aber für die Subgruppe der Patienten mit ei­ner UACR < 300 mg/g betrug die HR 1,16 (95 % KI 0,91; 1,47) und für die Subgruppe der Patienten mit ei­ner UACR ≥ 300 mg/g betrug die HR 0,74 (95 % KI 0,61; 0,89).
Präspezifizierte sekundäre Zeit-bis-zum-Er­eignis-Endpunkte werden in Tabelle 7 aufgeführt.

Herzinsuffizienz mit LVEF ≥ 40 %
Die FINEARTS-HF-Studie untersuchte die Wirkung von Finerenon im Vergleich zu Placebo auf kardiovaskuläre Endpunkte bei erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz.
Eingeschlossen wurden Patienten mit ei­ner diagnostizierten Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II‑IV, die ambulant behandelt wurden oder primär wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert waren und eine dokumentierte LVEF ≥ 40 % aufwiesen. Darüber hinaus wiesen die Patienten beim Screening und bei der Ran­do­mi­sie­rung einen eGFR-Wert von ≥ 25 ml/min/1,73 m² und einen Serumkalium-Wert von ≤ 5,0 mmol/l auf und erhielten eine Hintergrundtherapie, einschließlich ei­ner diuretischen Be­handlung.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod und allen (erstmaligen und wiederkehrenden) Herzinsuffizienzereignissen, be­ste­hend aus Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und Notfallbehandlungen wegen Herzinsuffizienz. Für die sekundären Endpunkte, darunter alle (erstmaligen und wiederkehrenden) Herzinsuffizienzereignisse sowie die Veränderung des Gesamt-Symptom-Scores (Total Symptom Score, TSS) des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (der die Häufigkeit und Schwere der Herzinsuffizienzsymptome quantifiziert) vom Ausgangswert bis zum 6., 9. und 12. Monat, wurde ein Mehrfach-Testverfahren an­ge­wendet.

Die Studie analysierte 6 001 Patienten, die randomisiert entweder Finerenon (n = 3 003) oder Placebo (n = 2 998) erhielten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 2,7 Jahre. 3 247 (54 %) der in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten ein Herzinsuffizienzereignis innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschluss, darunter 1 219 (20 %) Patienten, die während der Hospitalisierung oder innerhalb von 7 Tagen nach der Entlassung randomisiert wurden.
Abhängig von den Nierenwerten erhielten die Patienten während der Studie einmal täglich entweder 10 mg, 20 mg oder 40 mg Finerenon oder ein Placebo. In Monat 24 erhielten 35 % der Patienten unter Finerenon 40 mg einmal täglich, 32 % erhielten 20 mg einmal täglich, 12 % erhielten 10 mg einmal täglich und bei 1 % war die Be­handlung ausgesetzt worden. Zu jedem Zeitpunkt während der Be­handlung erreichten et­wa 80 % der Patienten ihre Zieldosis.
Zum Studienende wurde der Vitalstatus bei 99,7 % der Patienten erhoben.
79 % der Studienpopulation waren Weiße, 17 % Asiaten und 1,5 % Schwar­ze/Afroamerikaner. Das mittlere Alter bei Einschluss war 72 Jahre und 46 % der Patienten waren weiblich. Zu Beginn der Studie betrug die mittlere LVEF 53 %, wobei 64 % der Patienten eine LVEF ≥ 50 % aufwiesen und 69 %, 30 % bzw. 1 % der Patienten der NYHA-Klasse II, III bzw. IV angehörten. Der mittlere Blutdruck betrug 129/75 mmHg, während der BMI bei 30 kg/m² lag. Der Medianwert von NT-pro-BNP (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide) betrug 1 041 pg/ml, der mittlere eGFR-Wert lag bei 62 ml/min/1,73 m², wobei 48 % der Patienten einen eGFR-Wert von ˂ 60 ml/min/1,73 m² aufwiesen, und der UACR-Median betrug 18 mg/g. Bei 38 % der Patienten lag Vor­hof­flim­mern vor, und 41 % hatten Diabetes mellitus. Die Mehrheit der Patienten erhielt Schleifendiuretika (87 %), ACE-Hem­mer oder ARB (79 %) oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Hem­mer (9 %), und 14 % erhielten SGLT2-Hem­mer.
Für den primären kombinierten Endpunkt wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Finerenon gezeigt (siehe nachstehende Tabelle 8). Der Effekt wurde früh be­ob­ach­tet und blieb über die gesamte Dauer der Studie erhalten (siehe Abbildung 3 unten). Ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Finerenon zeigte sich auch bei den sekundären Endpunkten der Gesamt-Herzinsuffizienzereignisse. Die vorab spe­zi­fi­zier­ten sekundären Wirk­samkeitsendpunkte sind ebenfalls nachstehend in Tabelle 8 aufgeführt. Die Be­handlungseffekte für den primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte waren in allen vorab spe­zi­fi­zier­ten Subgruppen konsistent, darunter Geschlecht, LVEF, NYHA-Klasse, eGFR, Zeit seit dem letzten Herzinsuffizienzereignis, SGLT2-Hem­mer-Therapie und Diabetes-mellitus-Status.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kerendia eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung der chronischen Nierenerkrankung und der Herzinsuffizienz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Finerenon wird nach oraler Anwendung nahezu vollständig resorbiert. Die Resorption erfolgt schnell, die maximalen Plasmakon­zentrationen (Cₘₐₓ) werden 0,5 bis 1,25 Stunden nach Einnahme der Ta­blet­te in nüchternem Zustand erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Finerenon beträgt aufgrund des First‑Pass-Metabolismus in Darmwand und Le­ber 43,5 %. Finerenon ist in vitro ein Substrat des Effluxtransporters P‑Gly­ko­pro­tein, was aufgrund der hohen Diffusionsfähigkeit von Finerenon jedoch als nicht relevant für die Resorption in vivo angesehen wird.

Auswirkung von Nahrung
Bei Einnahme zusammen mit fet­ter, kalorienreicher Nahrung war die AUC von Finerenon um bis zu 21 % erhöht, die Cₘₐₓ um 19 % bis 23 % re­du­ziert und die Zeit bis zum Erreichen der Cₘₐₓ auf bis zu 2,5 Stunden verlängert. Da dies nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann Finerenon mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Finerenon im Steady State (Vₛₛ) beträgt 52,6 l. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Finerenon beim Men­schen beträgt in vitro 91,7 %, das primäre Bindungsprotein ist Se­rum­al­bu­min.

Biotransformation

Der Finerenon-Metabolismus wird zu et­wa 90 % durch CYP3A4 und zu 10 % durch CYP2C8 vermittelt. Im Plasma wurden vier Hauptmetaboliten gefunden. Alle Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Finerenon wird mit ei­ner Eliminationshalbwertszeit (t_½) von et­wa 2 bis 3 Stunden schnell aus dem Plasma eliminiert. Die systemische Clearance von Finerenon aus dem Blut beträgt et­wa 25 l/h. Etwa 80 % der verabreichten Do­sis wurden über den Urin und et­wa 20 % über den Fäzes ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgte nahezu ausschließlich in Form von Metaboliten, während die Ausscheidung von unverändertem Finerenon (< 1 % der Do­sis über den Urin aufgrund der glomerulären Filtration, < 0,2 % über den Fäzes) einen unbedeutenden Weg darstellt.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Finerenon ist im untersuchten Do­sisbereich von 1,25 mg bis 80 mg, verabreicht als Einzeldosis in Ta­blet­tenform, linear.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Von den 2 818 Patienten, die Finerenon in der Studie FIDELIO‑DKD erhielten, waren 58 % mindestens 65 Jahre alt und 15 % mindestens 75 Jahre alt. Von den 3 671 Patienten, die Finerenon in der Studie FIGARO‑DKD erhielten, waren 53 % mindestens 65 Jahre alt und 14 % mindestens 75 Jahre alt. Von den 2 993 Patienten, die Finerenon in der Studie FINEARTS-HF erhielten, waren 79 % mindestens 65 Jahre alt und 43 % mindestens 75 Jahre alt.
In ei­ner Phase‑I-Studie (n=48) wurden bei älteren gesunden Teilnehmern (≥ 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren gesunden Teilnehmern (≤ 45 Jahre) hö­he­re Plasmakon­zentrationen von Finerenon festgestellt, wobei die mittleren AUC- und Cₘₐₓ‑Werte bei den älteren Patienten um 34 % bzw. 51 % höher waren (siehe Abschnitt 4.2). In populationspharmakokinetischen Analysen wurde das Alter nicht als Kovariate für die AUC oder Cₘₐₓ von Finerenon identifiziert.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine leichte Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance [CL_CR] 60 bis < 90 ml/min) hatte keine Auswirkung auf die AUC und Cₘₐₓ von Finerenon.
Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CL_CR ≥ 90 ml/min) war die Auswirkung ei­ner mit­tel­schwe­ren (CL_CR 30 bis < 60 ml/min) oder schweren (CL_CR < 30 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die AUC von Finerenon mit ei­nem Anstieg um 34‑36 % ähnlich. Eine mit­tel­schwe­re oder schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung hatte keine Auswirkung auf die Cₘₐₓ (siehe Abschnitt 4.2).
Aufgrund der hohen Plas­ma­pro­teinbindung ist nicht zu erwarten, dass Finerenon dialysierbar ist.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei zir­rho­tis­chen Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung war die Finerenon-Exposition unverändert (siehe Abschnitt 4.2).
Bei zir­rho­tis­chen Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung war der AUC‑Wert für das gesamte und das unge­bun­dene Finerenon im Vergleich zu gesunden Kontrollpatienten um 38 % bzw. 55 % erhöht, während die Cₘₐₓ keine Veränderung zeigte (Abschnitt 4.2).
Für Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Körpergewicht
In populationspharmakokinetischen Analysen wurde das Körpergewicht als Kovariate für die Cₘₐₓ und AUC von Finerenon identifiziert. Die Cₘₐₓ und AUC von Personen mit ei­nem Körpergewicht von unter 57 kg wurden im Durchschnitt um 52 % bzw. 30 % höher geschätzt, und von Personen mit ei­nem Körpergewicht von über 122 kg 32 % bzw. 20 % nied­ri­ger geschätzt als bei Personen zwischen 57 und 122 kg. Eine Dosis­an­pas­sung auf Ba­sis des Körpergewichts ist nicht gerechtfertigt (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Do­sis-Wirkungs-Be­ziehung für den UACR im Zeitverlauf wurde mithilfe ei­nes Maximum-Effekt-Modells charakterisiert, das auf eine Sättigung bei hohen Expositionen schließen lässt. Die im Modell prognostizierte Zeit bis zum Erreichen der vollen (99 %) Wirkung des Arzneimittels auf den UACR‑Wert im Steady State betrug 138 Tage. Die pharmakokinetische (PK) Halbwertszeit betrug 2‑3 Stunden, und das pharmakokinetische Steady State wurde nach 2 Tagen erreicht, was auf eine indirekte und verzögerte Wirkung auf das pharmakodynamische Ansprechen hindeutet.

Klinische Studien ohne relevante Arzneimittelwechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung des starken CYP2C8‑In­hi­bi­tors Gem­fi­bro­zil (600 mg zweimal täglich) waren die mittlere AUC und Cₘₐₓ von Finerenon um das 1,1‑ bzw. 1,2‑Fache erhöht. Dies wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Die Vor- und Begleitbehandlung mit dem Protonenpumpeninhibitor Ome­pra­zol (40 mg einmal täglich) hatte keine Wirkung auf die mittlere AUC und mittlere Cₘₐₓ von Finerenon.

Die be­glei­ten­de Anwendung der Ant­azida Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid und Ma­gne­si­um­hy­dro­xid (70 mVal) hatte keine Wirkung auf die mittlere AUC von Finerenon und re­du­zierte seine mittlere Cₘₐₓ um 19 %. Dies wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Das Fehlen ei­ner ge­genseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Finerenon und dem CYP2C9‑Substrat War­farin sowie zwischen Finerenon und dem P‑gp‑Substrat Di­go­xin wurde nachgewiesen.

Mehrere Dosen 40 mg Finerenon einmal täglich zeigten keine klinisch relevante Wirkung auf AUC und C_max des breast cancer resistance protein (BCRP) und des Organo-Anion-Transporter-Poly­pep­tid (OATP)-Substrats Ro­su­va­sta­tin.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei Einmalgabe, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur männlichen und weib­li­chen Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Bei Hunden wurde eine Abnahme des Gewichts und der Größe der Prostata bei ei­ner AUC_unbound festgestellt, die et­wa dem 4- bis 60-Fachen des Wertes beim Men­schen ent­spricht. Die Dosen ohne Befund stellten Sicherheitsgrenzen von et­wa 1‑2 dar.

Kanzerogenes Potential

In 2‑jährigen Kanzerogenitätsstudien zeigte Finerenon bei männlichen und weib­li­chen Ratten sowie weib­li­chen Mäusen kein kanzerogenes Potential. Bei männlichen Mäusen führte Finerenon in Dosen, die dem 10- bis 26‑Fachen der AUC_unbound beim Men­schen ent­sprachen, zu ei­nem ver­mehrten Auftreten von Leydig-Zell-Adenomen. Eine Do­sis, die dem 7‑Fachen der AUC_unbound der 40‑mg-Do­sis und dem 17‑Fachen der AUC_unbound der 20‑mg-Do­sis beim Men­schen ent­sprach, verursachte keine Tumore. Angesichts der bekannten Emp­find­lichkeit von Nagern für die Entwicklung dieser Tumoren und der pharmakologischen Mechanismen bei supratherapeutischen Dosen sowie der adäquaten Sicherheitsgrenzen ist der Anstieg von Leydig-Zell-Tumoren bei männlichen Mäusen klinisch nicht relevant.

Entwicklungstoxizität

In der Studie zur em­bryofe­talen Toxizität an Ratten führte Finerenon in der maternal toxischen Do­sis von 10 mg/kg/Tag (ent­spricht mindestens der 7‑fachen AUC_unbound beim Men­schen) zu ei­nem re­du­zierten Plazentagewicht und Anzeichen ei­ner fe­talen Toxizität mit vermindertem Fetengewicht und verzögerter Ossifikation. Bei 30 mg/kg/Tag war die Inzidenz von viszeralen und skelettalen Variationen erhöht (leichtes Ödem, verkürzte Nabelschnur, geringfügig vergrößerte Fontanelle) und ein Fetus wies bei ei­ner AUC_unbound, die et­wa dem 10‑fachen Wert beim Men­schen bei ei­ner Do­sis von 40 mg und et­wa dem 25‑fachen Wert beim Men­schen bei ei­ner Do­sis von 20 mg ent­sprach, komplexe Fehlbildungen einschließlich ei­ner seltenen Fehlbildung (doppelter Aortenbogen) auf. Die Dosen ohne Befund (nied­rige Do­sis bei Ratten, hohe Do­sis bei Ka­nin­chen) stellten für die AUC_unbound Sicherheitsgrenzen vom 4‑ bis 13‑fachen Wert dar Daher lassen die Befunde bei Ratten nicht auf ein erhöhtes Risiko für das ungeborene Kind schließen.
Bei Ratten, die im Rahmen ei­ner Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität während der Trächtigkeit und Laktation exponiert waren, wurde beim et­wa 2- bzw. 4‑Fachen der beim Men­schen unter der 40- bzw. 20‑mg-Do­sis erwarteten AUC_unbound bei den Jungtieren ein Anstieg der Mortalität und anderer Nebenwirkungen (geringeres Gewicht, verzögerte Auffaltung der Ohrmuschel) be­ob­ach­tet. Zusätzlich zeigte der Nachwuchs bei ei­ner Exposition ab dem et­wa 2- bzw. 4‑Fachen der beim Men­schen unter der 40- bzw. 20‑mg-Do­sis erwarteten AUC_unbound eine leicht erhöhte lokomo­to­ri­sche Ak­ti­vi­tät, jedoch keine anderen Ver­än­de­run­gen des Neuroverhaltens. Die Dosen ohne Befund stellten für die AUC_unbound Sicherheitsgrenzen von et­wa 2 für die 20‑mg-Do­sis dar; für die 40‑mg-Do­sis liegen sie im therapeutischen Bereich. Die erhöhte lokomo­to­ri­sche Ak­ti­vi­tät beim Nachwuchs könnte auf ein potentielles Risiko für das ungeborene Kind hindeuten. Angesichts der Befunde der Jungtiere kann ferner ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säugling nicht ausgeschlossen werden.

Weibliche Fertilität

Bei Expositionen von dem et­wa 9‑Fachen der AUC_unbound beim Men­schen für die 40‑mg-Do­sis und dem 21‑Fachen der AUC_unbound beim Men­schen für die 20‑mg-Do­sis re­du­zierte Finerenon die weibliche Fertilität (verminderte Anzahl von Corpora lu­tea und Implantationsstellen) und verursachte Anzeichen von früher em­bryonaler Toxizität (erhöhte postimplantative Verluste und abnehmende Anzahl le­bens­fä­hi­ger Feten). Überdies wurde bei Expositionen vom et­wa 7‑Fachen der AUC_unbound beim Men­schen für die 40‑mg-Do­sis und dem 17‑Fachen der AUC_unbound beim Men­schen für die 20‑mg-Do­sis ein vermindertes Ovarialgewicht festgestellt. Expositionen vom 4‑Fachen der AUC_unbound beim Men­schen für die 40‑mg-Do­sis und dem 10‑Fachen der AUC_unbound beim Men­schen für die 20‑mg-Do­sis zeigten keine Wirkung auf die weibliche Fertilität und die frühe Embryonalentwicklung. Daher sind die Befunde in weib­li­chen Ratten von geringer klinischer Relevanz (siehe Abschnitt 4.6).

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])

Studien zum Environmental Risk Assessment haben gezeigt, dass Finerenon ein Risiko für Oberflächengewässer und Grundwasser darstellen kann (siehe Abschnitt 6.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hypro­mel­lo­se 2910 (E 464)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat (E 487)

Filmüberzug

Hypro­mel­lo­se 2910 (E 464)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Tal­kum (E 553b)

Kerendia 10 mg Film­ta­blet­ten
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Kerendia 20 mg Film­ta­blet­ten
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂0 (E172)

Kerendia 40 mg Film­ta­blet­ten
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H20 (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente Kalender-Blisterpackungen aus PVC/PVDC­/Alu­mi­ni­um mit 14 Film­ta­blet­ten. Pa­ckungs­grö­ßen: 14, 28 oder 98 Film­ta­blet­ten.
Transparente, perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen aus PVC/PVDC­/Alu­mi­ni­um mit 10 x 1 Film­ta­blet­ten. Pa­ckungsgröße: 100 x 1 Film­ta­blet­ten.

Weiße, opake HDPE‑Flasche mit wei­ßem, opaken, kindergesicherten Schraubdeckel aus Polypropylen mit Dich­teinsatz. Pa­ckungsgröße: 100 Film­ta­blet­ten (nur Kerendia 10 mg und 20 mg Film­ta­blet­ten).

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Dieses Arzneimittel kann eine Gefahr für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Kerendia 10 mg Film­ta­blet­ten

EU/1/21/1616/001-005

Kerendia 20 mg Film­ta­blet­ten

EU/1/21/1616/006-010

Kerendia 40 mg Film­ta­blet­ten

EU/1/21/1616/011-014

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Februar 2022

10. STAND DER INFORMATION

März 2026

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.eu­ropa.eu verfügbar.

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