Praxistipp: MRT statt Biopsien bei Active Surveillance “ der bessere Weg?

Aktuelle Active Surveillance (AS)-Protokolle sehen vor, dass Prostatakarzinom (PCa)-Patienten, die aktiv überwacht werden, regelmäßig eine Biopsie erhalten – eine für die Patienten herausfordernde Situation. Mit einer seriellen multiparametrischen Magnetresonanztomographie (mp-MRT) könnte die Detektion einer PCa-Progression bei dieser Patientengruppe verbessert und zudem die Biopsie-Frequenz verringert werden – so die These von Paul Doan et al. Da es bislang nur wenige prospektive Daten zum diagnostischen Nutzen der seriellen mp-MRT bei AS gibt, untersuchten Doan et al. nun die mittelfristigen onkologischen Ergebnisse in einer einarmigen prospektiven Studie im Rahmen eines 3-jährigen AS-Protokolls, bei dem nach initialem mp-MRT und Template-basierter Biopsie, die Wiederholungsbiopsie durch serielle mp-MRT ersetzt wird. Primäre Endpunkte waren die Detektion eines klinisch signifikanten (cs)PCa nach 3 Jahren und die Progressionsrate, die eine radikale Therapie erfordert.

Summary

Die prospektive einarmige Studie von Paul Doan et al. schloss 172 für AS geeignete PCa-Patienten (Gleason 3+3=6 oder Gleason 3+4=7 mit < 10% Gleason Muster 4 insgesamt und <2 Stanzen Gleason Muster 4) ein. Konkret erhielten die Patienten zu Studienbeginn eine mp-MRT + eine Template-basierte Biopsie (transperineale Biopsie unter Zuhilfenahme eines Biopsie‐Rasters) ± gezielte Biopsie und dann in den Jahren 1 und 2 eine mp-MRT anstelle der Wiederholungsbiopsie. Abschließend erhielten die Patienten im Jahr 3 eine Template- basierte Biopsie. Tabelle 1 zeigt die diagnostische Genauigkeit der mp-MRT zur Detektion eines csPCa.

^{Tabelle 1: Diagnostische Genauigkeit der mp-MRT zur Detektion eines csPCa.}

Sowohl der mp-MRT-Befund als auch die prostataspezifische-Antigen-Dichte (PSAD) erwiesen sich als signifikante Prädiktoren für eine Progression (mp-MRT: Odds Ratio [OR] 6,20, 95 % KI 2,72-14,16; p <0,001; PSAD: OR 6,19, 95% KI 2,14-17,92; p =0,001). Lediglich bei 2,3 % (4/172) der Patienten wurden falsch-negative mp-MRT-Befunde und pathologische Hochrisikomerkmale (Tumorstadium pT3 oder hoch-volumiges Gleason-Grad gemäß der International Society of Urological Pathology [ISUPGG] >2 PCa) beobachtet. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 69 Monaten (Q1-Q3 56-79) aller Patienten in der Kohorte waren 99,3 % der Patienten ohne biochemisches Rezidiv (PSA-Wert <1 ng/ml), bei denjenigen ohne Metastasen und ohne PCa-spezifische Todesfälle lag der Anteil bei jeweils 100 %.

Details

Rationale

Aktuelle AS-Protokolle umfassen regelmäßige PSA-Tests, digitale rektale Untersuchungen (DRE) und Wiederholungsbiopsien. Allerdings sind wiederholte Biopsien für die Patienten psychisch belastend und zudem mit Morbidität assoziiert. Ein Lösungsansatz könnte die mp-MRT sein – ein bildgebendes Verfahren, das die Detektion von csPCa erhöht und bei einem unauffälligen Befund die Langzeitprognose verbessert. In Bezug auf AS könnte die mp-MRT die Detektion von csPCa verbessern und die Biopsie-Frequenz verringern. Doch gibt es bislang nur wenig prospektive Evidenz, die zeigt, dass mp-MRT die PCa-Progression zuverlässig bei AS-Kohorten erkennt. Aus diesem Grund bewerteten Paul Doan et al. im Rahmen einer prospektiven einarmigen Studie mit Low-risk-PCa-Patienten den diagnostischen Nutzen eines AS-Protokolls, in dem die Wiederholungsbiopsien durch serielle mp-MRT ersetzt wurde.

Studienpopulation und Methodik

Insgesamt wurden in den Jahren von 2012 bis 2017 172 für AS geeignete PCa-Patienten in die Studie aufgenommen. Einschlusskriterien waren: Ein International Society of Urological Pathology (ISUP)-Gleason-Grad (GG) 1 oder ein günstiger ISUP-GG 2 (<2 Gewebeprobe, ≤10 % mit Gleason-Muster 4) und ein PSA-Wert <10 ng/ml sowie ein Tumorstadium bis cT2b bei -DRE. Laut dem 3-jährigen AS-Protokoll wurde zu Studienbeginn bei allen Patienten eine mp-MRT + eine Template-basierte Biopsie ± gezielte Biopsie der Prostata durchgeführt. Dann folgte in den Jahren 1 und 2 jeweils eine mp-MRT (anstelle der Wiederholungsbiopsie) und am Ende des dritten Jahres eine abschließende Template-basierte Biopsie. Verdächtige Läsionen im mp-MRT zogen eine Prostatabiopsie nach sich. Der PSA-Wert wurde alle 6 Monate bestimmt und die DRE jährlich durchgeführt. Bei einer PSAD >0,2 ng/ml/cc oder einer verdächtigen DRE beurteilte der behandelnde Urologe die Notwendigkeit einer vorzeitigen MRT ± Biopsie.

Indikation zur vorzeitigen Biopsie

Zum Zeitpunkt der Planung dieser Studie (2012) gab es keine Leitlinien-basierte Definition für die MRT-Progression bei einer positiven seriellen mp-MRT. So wurde per Expertenkonsens eine MRT-Progression als persistierende Prostate Imaging-Reporting and Data System (PI-RADS) 4/5 Läsion (auch wenn sie zuvor als 4/5 gemeldet wurde) oder neue PI-RADS 3-Läsionen (angestiegen, ausgehend vom vorherigen PI-RADS 1-2) für die hier berichtete Studie von Doan et al. festgelegt. Läsionen, die initial als PI-RADS 3 angegeben wurden, aber eine intervallmäßige Abnahme des T2-Signals zeigten sowie offensichtliche Diffusionskoeffizienten oder eine deutliche Zunahme an Perfusionscharakteristika in der seriellen mp-MRT galten ebenfalls als suspekt und hatten eine vorzeitige Biopsie zur Folge. Eine pathologische Progression wurde definiert als Gleason-Score ≥3+4=7 mit >10 % Gleason-Muster 4 oder ≥2 Gewebeproben mit Gleason-Muster 4. Bei Patienten, die eine radikale Prostatektomie (RP) erhielten, wurde das Tumorvolumen (mittels 3D-Volumenschätzungsmethode) berechnet. Die Definition für eine ungünstige Pathologie war ein PCa mit Tumorstadium pT3 oder ISUPGG >2 mit einem Tumorvolumen >0,2 cc.

Endpunkte

Primäre Endpunkte umfassten die Entwicklung eines csPCa nach 3 Jahren und die Rate der Progressionen, die eine radikale Therapie notwendig machen. 

Ergebnisse

Von den 172 aufgenommenen Patienten wurden vor der finalen Analyse 5 ausgeschlossen, da sie die Einschlusskriterien nicht erfüllten oder ihre informierte Zustimmung zurückzogen. Die mediane Zeit bis zur End-of-Protocol-Biopsie betrug 36 Monate (Q1-Q3 29-39). Die mediane Gesamtnachbeobachtungszeit für die komplette Kohorte lag bei 69 Monaten, unabhängig von der Progression zum csPCa (Q1-Q3 56-79).

Bis zum Ende des Protokolls nach 3 Jahren entwickelten 24 % (n = 35/148) Patienten eine pathologische Progression. Mit der Ausnahme eines Patienten wurde bei allen eine Therapie eingeleitet. 6 Patienten erhielten auf eigenen Wunsch eine Behandlung, (da sie formell die Kriterien für eine pathologische Progression nicht erfüllten).

Diagnostische Genauigkeit

40 Patienten wurden im Laufe des 3-jährigen Protokolls biopsiert, da die serielle mp-MRT eine Progression zeigte. Davon wies jeder zweite (50 %; 20/40) ein csPCa auf, bestätigt mit einer vorzeitigen Biopsie. Zum Vergleich: Bei Patienten ohne Befund in der seriellen mp-MRI erhielten 14% (15/108) am Ende des Protokolls die Diagnose eines csPCa.

Die Sensitivität der seriellen mp-MRT zur Detektion von csPCa lag bei 57 % (95 % KI 39 %-74 %); die Spezifität bei 82 % (95 % KI 74 %-89 %); der positive prädiktive Wert bei 50% (95% KI 38%-62%) und der negative prädiktive Wert bei 86% (95% KI 81%-90%).

Würde die Biopsie ausschließlich auf dem Ergebnis der seriellen mp-MRT basieren, könnten 73 % (108/148) der Biopsien vermieden werden, bei gleichzeitig verzögerter Diagnose eines csPCa in 10 % (15/148) der Fälle.

Von den Patienten mit im mp-MRT nicht zu erkennender pathologischer Progression, wiesen die meisten (73 %; 11/15) ein PCa im Stadium pT2 mit ISUPGG 2 oder ein niedrig-volumiges PCa mit ISUPGG 3-5 auf. In der Gesamtkohorte hatten lediglich 2,3 % (4/172) mit falsch-negativer mp-MRT mindestens ein pathologisches Merkmal mit hohem Risiko (pT3 oder ISUP >2 mit hoch-volumigem PCa >0,2 cc).

In einer retrospektiven Analyse der 15 Patienten mit csPCa und negativen mp-MRTs wurde bei nur einem einzigen eine PSAD von >0,2 ng/ml/cc festgestellt. Im Rahmen der Studie erhielt kein Patient eine Biopsie allein deshalb, weil sich der PSA-Wert verändert hatte. 59 % (10/17) der Patienten mit einer PSAD >0,2 ng/ml/cc entwickelten ein csPCa – bei Patienten mit einer niedrigen PSAD war dies bei 29 % (24/128) der Fall. Positiver prädiktiver und negativer prädiktiver Wert von PSAD >0,2 ng/ml/cc für csPCa lagen entsprechend bei 59% (95% KI 37% -78 %; 10/17) und 81 % (95 % KI 78 % - 84 %; 104/128).

Wie gut erkennen Ausgangs- und serielle mp-MRT ein csPCa?

Während des 3-jährigen Protokolls wurde bei Patienten mit persistierenden PI-RADS 4-5 Läsionen zu Studienbeginn und in der seriellen mp-MRT eine Progressionsrate von 64 % (7/11) beobachtet gegenüber 14 % (14/102) bei denjenigen mit anhaltend negativen mp-MRT-Befunden. Abbildung 2 zeigt die Detektionsrate von csPCa durch mp-MRT zu Studienbeginn und während des Monitorings mittels der seriellen mp-MRT.

Während des anschließenden Follow-up waren 64 % (7/11) mit einem persistierenden positiven mp-MRT-Befund bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 58 Monaten progredient und erhielten eine radikale Therapie, verglichen mit 24 % (24/102) der Patienten mit anhaltend negativem mp-MRT-Befund, bei einem medianen Follow-up von 65 Monaten.

RP-Ergebnisse

Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse hatten insgesamt 38 Patienten eine RP erhalten. Von diesen Patienten wurden 28 während oder am Ende des Studienprotokolls operiert, bei 3 Patienten erfolgte die RP auf eigenen Wunsch. csPCa in Biopsie und RP stimmten zu 79 % überein. Bei der histologischen Untersuchung des Prostatektomie-Präparats wurde in 7 % der Fälle der ISUPGG höher und in 14 % niedriger eingestuft, im Vergleich zur Biopsie.

Mittelfristige onkologische Ergebnisse

Nachdem alle Patienten im Median 69 Monate (Q1-Q3 56-79) unabhängig vom csPCa-Status nachbeobachtet worden waren, kam es bei einem Patienten zu einer Progression mit nodaler Mikrometastasierung (1/16 Knoten betroffen, mit einer Knotenlast von 3 mm, ohne extranodale Ausdehnung), entdeckt bei einer robotergestützten RP mit Lymphknotendissektion; die mp-MRT-Befunde des Patienten waren während des gesamten 3-jährigen Studienprotokolls unauffällig. Seine Therapie umfasste eine adjuvante Androgendeprivationstherapie/Strahlentherapie, er ist derzeit, 25 Monate nach Strahlentherapie, frei von einem biochemischen Rezidiv (PSA-Wert <0,1 ng/ml). Insgesamt zeigten 54 Patienten in den fast 6 Jahren Nachbeobachtung einen Progress, der eine radikale Therapie erforderlich machte (fokale Therapie n=4; niedrig-dosierte Brachytherapie n=8; RP n=42). In der Kohorte waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 69 Monaten ab dem Datum des letzten Kontakts und der PSA-Bestimmung 99 % der Patienten ohne biochemisches Rezidiv. Das metastasenfreie und das PCa-spezifische Überleben lagen jeweils bei 100 %. Die Gesamtmortalität betrug 0,6 % (1/158 Patient war an einem Pankreaskarzinom verstorben).

Multivariable Analyse für Progressions-Prädiktoren

In der multivariablen binären logistischen Regression erwiesen sich positive mp-MRT-Befunde und PSAD als signifikante Prädiktoren für eine Progression während der Nachbeobachtung (mp-MRT: Odds Ratio [OR] 5,28, 95% KI 2,19-12,70; p <0,001; PSAD: OD 3,99, 95% KI 1,26-12,68; p=0,019).