Praxistipp: Kurzzeit-ADT und Strahlentherapie – Sequenz und RT-Feld im Visier

Eine immer noch ungeklärte Frage beim lokalisierten Prostatakarzinom (PCa) ist die optimale Abfolge von Androgendeprivationstherapie (ADT) und Strahlentherapie (RT) – und welche Rolle die Größe des Bestrahlungsfeldes dabei spielt. In der hier berichteten Meta-Analyse untersuchten Ting Martin Ma et al., wie die ADT-Sequenz die onkologischen Ergebnisse bei Patienten mit lokalisierten PCa beeinflusst, die mit einer ADT und einer allein auf die Prostata ausgerichteten Bestrahlung (PORT) oder einer Bestrahlung des ganzen Beckens (WPRT) behandelt wurden. Die Studienautoren nahmen in ihre gepoolte Analyse individuelle Patientendaten (IPD) aus 12 randomisierten Studien (MARCAP, Meta-Analysis of Randomized trials in Cancer of the Prostate consortium) auf – die Studienpatienten (n=7.409) hatten entweder eine neoadjuvante/parallele oder eine parallele/adjuvante Kurzzeit-ADT (4-6 Monate) mit RT (PORT oder WPRT) bei lokalisiertem PCa erhalten. Als primärer Endpunkt wurde das metastasenfreie Überleben (MFS) definiert.

Summary

Von den insgesamt 7.409 in die Meta-Analyse (Sequencing of Androgen-Deprivation Therapy of Short Duration With Radiotherapy for Nonmetastatic Prostate Cancer, (SANDSTORM) eingeschlossenen Patienten mit loklaisiertem PCa erhielten 6.325 eine neoadjuvante/parallele und 1.084 eine parallele/adjuvante Kurzzeit-ADT (4-6 Monate). Die mediane Nachbeobachtungszeit lag im Median bei 10,2 Jahren (Interquartilsbereich 7,2-14,9 Jahre). Für alle Endpunkte wurde eine signifikante Assoziation zwischen der ADT-Sequenz und der Größe des RT-Feldes beobachtet (p-Interaktion<0,02 für alle) – lediglich das Gesamtüberleben (OS) bildete eine Ausnahme. Bei den Patienten mit PORT (n=4.355) war die parallele/adjuvante ADT im Vergleich zur neoadjuvanten/parallelen ADT mit verbesserten Ergebnissen für die Endpunkte MFS (10-Jahres-Vorteil 8,0 %, Hazard Ratio [HR] 0,65; 95 % KI 0,54-0,79; p<0,0001), Fernmetastasierung (DM; Subverteilungs-HR 0,52; 95% KI 0,33-0,82; p=0,0046), prostatakrebsspezifische Mortalität (PCSM; Subverteilungs-HR 0,30; 95% KI 0,16-0,54; p<0,0001) und OS (HR 0,69; 95% KI 0,57-0,83; p=0,0001) assoziiert. Doch wurde bei den mit WPRT behandelten Patienten (n=3.049) bei keinem Endpunkt ein signifikanter Unterschied in Bezug auf die ADT-Abfolge beobachtet – mit Ausnahme eines schlechteren DM-Ergebnisses (HR 1,57; 95% KI 1,20-2,05; p=0,0009) bei paralleler/adjuvanter ADT.

Details

Rationale

Auch wenn die ADT in Kombination mit einer RT bei einem lokalisierten PCa (ungünstiges mittleres Risiko oder höher) nachweislich das Überleben verbessert, ist die optimale Abfolge der ADT nach wie vor umstritten. Laut aktuellem Forschungsstand stützen zwei neuere Meta-Analysen die These, dass die parallele/adjuvante ADT der neoadjuvanten/parallelen ADT überlegen sein könnte.

Forschungsstand - genauer hingesehen

1. In einer Meta-Analyse individueller Patientendaten (IPD) der beiden einzigen randomisierten Studien zur ADT-Sequenz, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9413 und Ottawa 0101, waren die Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS), biochemisches Rezidiv (BCR), DM und MFS bei den mit adjuvanter ADT behandelten Patienten signifikant länger.[1] Die Analyse beschränkte sich auf Patienten, die eine PORT erhielten, da die RTOG 9413-Studie einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Feldgröße und den Effekten der Therapieabfolge nahelegte, und kombinierte Patienten mit ausschließlich adjuvanter ADT mit solchen, die eine parallele/adjuvante ADT bekamen.

2. Eine IPD-Metaanalyse von drei Studien zur neoadjuvanten ADT-Verlängerung und vier Studien zur adjuvanten ADT-Verlängerung ergab, dass eine neoadjuvante ADT-Verlängerung in keinem Endpunkt Vorteile zeigte, während eine adjuvante ADT-Verlängerung mit einem längeren MFS und OS einherging.[2] Die Analyse hatten zwar sowohl Patienten mit PORT als auch Patienten mit WPRT eingeschlossen – doch war in den Studien zur neoadjuvanten Verlängerung die ADT-Gesamtdauer kürzer als in den Studien zur adjuvanten ADT-Verlängerung. 

Auf Basis dieser beiden Studien entwickelten Ting Martin Ma et al. die Hypothese, dass eine parallele/adjuvante ADT im Vergleich zu einer neoadjuvanten/parallelen ADT bei PCa-Patienten, die eine Kurzzeit-ADT (STADT; 4-6 Monate) erhalten, mit einem längeren MFS assoziiert ist, und zwar in Abhängigkeit von der Größe des Bestrahlungsfeldes.

Ihre Hypothese überprüften Ting Martin Ma et al. anhand einer Analyse von gepoolten IPD aus 12 randomisierten Studien (MARCAP). Laut Studienautoren handelt es sich um die bisher größte derartige Auswertung.

Studienpopulation und Methodik

Die Studienpopulation der hier berichteten großen Meta-Analyse bildeten IPD von 7.409 Patienten mit einem lokalisiertem PCa, die entweder eine neoadjuvante/parallele oder einer parallele/adjuvante Kurzzeit-ADT (4-6 Monate) mit RT (PORT oder WPRT) erhielten.

Inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW) wurde mittels Propensity Scores durchgeführt – abgeleitet aus dem Alter, dem initialen prostataspezifischen Antigen (PSA)-Wert, dem Gleason-Score, dem Tumor (T)-Stadium, der RT-Dosis und dem Aufnahmejahr in der Mitte der Studie („mid-trial enrollment year“). Den primären Endpunkt bildete das MFS (definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Metastasierung oder zum Tod; MFS gilt als valider Surrogat-Parameter für OS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten OS und kumulative Inzidenz von BCR, DM, PCSM und Sterblichkeit aus anderen Gründen (OCM). MFS und OS wurden mittels IPTW-bereinigten Cox-Regressionsmodellen bewertet, die unabhängig für Patienten mit PORT bzw. WPRT analysiert wurden. Die DM- und PCSM-Bewertung erfolgte mittels IPTW-bereinigter Fine- und Gray-Modelle für das konkurrierende Risiko. Alle Analysen erfolgen auf Basis von Intention-to-Treat. 

Ergebnisse

Von den insgesamt 7.409 Patienten aus 12 randomisierten Studien, wurden 6.325 mit einer neoadjuvanten/parallelen ADT und 1.084 mit einer parallelen/adjuvanten ADT behandelt. Die mediane Gesamtnachbeobachtungszeit betrug 10,2 Jahre (Interquartilsbereich [IQR], 7,2-14,9 Jahre). Die Gruppe mit neoadjuvanter/paralleler ADT wurde im Median 10,3 Jahre (IQR 7,3-16,0 Jahre) nachbeobachtet, die Gruppe mit paralleler/adjuvanter ADT im Median 9,9 Jahre (IQR 6,5-13,1 Jahre). In der Gesamtkohorte lag das Durchschnittsalter bei 70 Jahren (IQR 65-74 Jahre); 77 % hatten eine cT1/T2-Erkrankung, bei 86 % war der Gleason-Score ≤7. Der mediane initiale Prostata-spezifische Antigen (iPSA)-Wert lag bei 11 ng/ml (IQR 7,4-18 ng/ml). Gegenüber den Patienten in der Gruppe mit neoadjuvanter/paralleler ADT wurden in der Gruppe mit paralleler/adjuvanter ADT häufiger ein PCa im Stadium cT3/T4 (34 % vs. 20 %) und höhere iPSA-Werte (Median 13 vs.11 ng/ml, p<0,001) beobachtet. Ein entsprechend höherer Patienten-Anteil zeigte National Comprehensive Cancer Network (NCCN)-Hochrisiko-Erkrankungen (49 % vs. 36%, p<0,001) bzw. erhielt eine hochdosierte RT (47 % vs. 38 %, p<0,001) oder WPRT (57 % vs. 38 %, p<0,001).

In der Gesamtkohorte war die parallele/adjuvante ADT-Sequenz mit einem längeren MFS assoziiert versus neoadjuvanter/paralleler ADT (10-Jahres-Risiko: 64,9 % vs. 61,4 %; HR 0,83; 95 % KI 0,74-0,93; p=0,0015). Signifikante Assoziationen ergaben sich auch zwischen paralleler/adjuvanter ADT und verbessertem BCR (27,5 % vs. 33,7 %; HR 0,77; 95 % KI 0,68-0,87; p<0,0001), PCSM (6,5 % vs. 7,7 %; HR 0,76; 95 % KI 0,59-0,99; p=0,04) und OS (68,8 % vs. 64,7 %; HR 0,79; 95 % KI 0,70-0,89; p=0,0001). Bei DM wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt (12,0 % vs. 10,2 %; HR 1,15; 95 % KI 0,95-1,39; p=0,14).

Beachtenswert war, betonten die Studienautoren, dass nach IPTW-Anpassung ein signifikanter Zusammenhang zwischen ADT-Abfolge und RT-Feldgröße für alle oben genannten Endpunkte beobachtet wurde, mit Ausnahme von OS (p-Interaktion<0,02 für alle Endpunkte bis auf OS: p=0,2). Da IPTW die Verteilungen der Kovariablen ausgleichen konnte, unterteilten Ting Martin Ma et al. die Studienpopulation in die Subgruppe mit PORT bzw. WPRT und analysierten jede Gruppe unabhängig.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Ergebnisse der multivariaten Analysen, die die Assoziationen zwischen der parallelen/adjuvanten versus neoadjuvanten/parallelen ADT-Sequenz und den onkologischen Endpunkten untersuchten, stratifiziert nach Größe des Bestrahlungsfeldes (PORT vs. WPRT).

HIER geht es zum Download von Tabelle 1.

Ergebnisse PORT-Subgruppe

Bei den Patienten mit PORT war das MFS in der parallelen/adjuvanten Gruppe signifikant länger als in der neoadjuvanten/parallelen Gruppe. Bis zu einem 10-Jahres-Stichtag verbesserte sich die Fläche über der Kaplan-Meier-Kurve (RMTL, restricted mean time lost) für das MFS um 4,0 Monate (95 % KI 1,2-6,7), was einem 10-Jahres-Risikovorteil von 8,0 % (95 % KI 3,5-12,5) und einer HR für die parallele/adjuvante Gruppe von 0,65 (95 % KI 0,54-0,79; p<0,0001) entspricht. In der Gruppe mit paralleler/adjuvanter Behandlung wurde eine geringere kumulative Inzidenz von BCR (10-Jahres-RMTL-Vorteil 10,8 Monate, Risiko-Vorteil 14,4 %, HR 0,46; 95 % KI 0,35-0,59; p<0,0001) und DM (10-Jahres-RMTL-Vorteil 2,3 Monate, Risiko-Vorteil 3,6 %, HR 0,52; 95 % KI 0,33-0,82; p=0,0046) beobachtet. Die parallele/adjuvante ADT war auch mit einem PCSM-Vorteil (10-Jahres-RMTL-Vorteil 1,6 Monate, Risikovorteil 4,5 %, HR 0,3; 95 % KI 0,16-0,54; p<0,0001) und einem längeren OS assoziiert (10-Jahres-RMTL-Vorteil 2,5 Monate, Risikovorteil 6,2 %, HR 0,69; 95 % KI 0,57-0,83; p=0,0001). Hinsichtlich OCM zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden ADT-Sequenz-Gruppen (HR 0,86; 95% KI 0,7-1,05; p=0,14) in der PORT-Kohorte.
 

Ergebnisse WPRT-Subgruppe

In der WPRT-Kohorte war die ADT-Abfolge nicht mit MFS-Unterschieden assoziiert (HR 0,94; 95% KI 0,79-1,12; p=0,48). Doch wurde bei der parallelen/adjuvanten ADT ein signifikanter Anstieg der kumulativen DM-Inzidenz beobachtet (10-Jahres-RMTL-Abnahme 5,5 Monate, Verringerung des Risiko-Vorteils um 7,9 %, HR 1,57; 95 % KI 1,2-2,05; p=0,0009). Bei den Endpunkten BCR (HR 0,86; 95 % KI 0,73-1,03; p=0,1) oder PCSM (HR 1,09; 95 % KI 0,77-1,55; p=0,62) gab es keine signifikanten Unterschiede. Dagegen war zugunsten einer parallelen/adjuvanten ADT der Unterschied beim OCM (HR 0,59; 95% KI 0,47-0,73; p<0,0001) signifikant und beim OS mit einem marginalen, jedoch signifikanten Unterschied, assoziiert (HR 0,82; 95% KI 0,68-0,99; p=0,04).
 

Ergebnisse weiterer vordefinierter Analysen

Erstens: Der Effekt der ADT-Sequenz wird durch die NCCN-Risikogruppen modifiziert, und zwar bezüglich MFS (p-Interaktion=0,0003). Weitere signifikante Assoziationen ergaben sich für BCR (p-Interaktion=0,034) und OS (p-Interaktion=0,0099). Für DM (p-Interaktion=0,13), PCSM (p-Interaktion=0,065) oder OCM (p- Interaktion=0,37) wurden keine signifikanten Assoziationen festgestellt. Da eine signifikante Assoziation vorlag, stratifizierten die Studienautoren im nächsten Schritt die Patienten-Population in die Gruppe mit einem Intermediärrisiko- und in die Gruppe mit einem Hochrisiko-PCa (gemäß NCCN-Definition). Aufgrund mangelnder statistischer Power konnte nicht ermittelt werden, ob die ADT-Abfolge die onkologischen Ergebnisse in jeder der Risikogruppen beeinflusst – aus diesem Grund war auch keine Richtung der Assoziation feststellbar.

Zweitens: Beim Vergleich der vier Subgruppen auf Basis der ADT-Sequenz und dem Einsatz von WPRT (nach IPTW) wies die parallele/adjuvante ADT mit PORT (Referenz) ein längeres MFS auf als die neoadjuvante/parallele ADT plus PORT (HR 1,60; 95% KI 1,33-1,92; p<0,0001), die neoadjuvante/parallele ADT mit WPRT (HR 1,96; 95% KI 1,60-2,40; p<0,0001) und die parallele/adjuvante ADT mit WPRT (HR 1,95; 95% KI 1,51-2,51; p<0,0001). 

Drittens: Da der WPRT-Status der Patienten in EORTC 22991 auf Grundlage der Empfehlungen im Studienprotokoll berechnet wurde, erfolgte eine Sensitivitätsanalyse unter Ausschluss der kompletten EORTC 22991 (n=410). Die Ergebnisse stimmten mit den primären Analysen überein – die parallele/adjuvante ADT war bei allen Endpunkten, ausgenommen OS, mit besseren Ergebnissen assoziiert, wenn die Patienten eine PORT erhielten. Bei den mit WPRT behandelten Patienten wurden im Zusammenhang mit der neoadjuvanten/parallelen ADT signifikant bessere DM-Ergebnisse beobachtet.