mHSPC: Sollte das Alter ein Auswahlkriterium bei systemischen Kombinationstherapien sein?

Patienten mit einem metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) erhalten standardmäßig eine systemische Kombinationstherapie mit Androgendeprivationstherapie (ADT) plus Docetaxel und/oder Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor (ARSI). Doch wie das Alter die onkologischen Ergebnisse beeinflusst, ist eine immer noch offene Frage. Ziel der Arbeit von Pawel Rajwa et al. war, den Einfluss des Alters auf das Gesamtüberleben (OS) bei mit einer Kombinationstherapie behandelten mHSPC-Patienten zu untersuchen. Die Auswertungen erfolgten auf Basis von neun randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien (RCTs) – die die Wirksamkeit von systemischen Kombinationstherapien mit ADT plus Docetaxel und/oder ARSI bei 9.183 Patienten mit mHSPC analysiert hatten.

Summary

Pawel Rajwa et al. analysierten insgesamt 9.183 mHSPC-Patienten aus neun RCTs, die entweder die Zweifach-Kombination ADT plus Docetaxel oder ARSI (Abirateron, Enzalutamid oder Apalutamid) oder die Dreifach-Kombination ADT plus Docetaxel und ARSI (Darolutamid) erhalten hatten. Die Patienten wurden in zwei Alters-assoziierte Subgruppen eingeteilt. Das mediane Alter in den neun Studien lag bei 63-70 Jahren. Fünf der randomisierten kontrollierten (RCT)-Studien hatten ein Cut-off-Alter von 70 Jahren und 4 von 65 Jahren. Insgesamt waren 51% jünger und 49% älter.

Drei Studien mit 2.261 Patienten analysierten den Effekt einer Chemotherapie-Kombination. 22% dieser Patienten gehörten zur jüngeren Patientengruppe. Docetaxel plus ADT verlängerte das OS sowohl bei älteren (Hazard Ratio [HR] 0,79, 95% Konfidenzintervall [KI] 0,63-0,99, p = 0,04) als auch bei jüngeren Patienten (HR 0,79, 95% KI 0,69-0,90, p < 0,001) signifikant, wobei es keine altersbezogenen Unterschiede gab. Fünf Studien mit 5.616 Patienten analysierten den Effekt einer ARSI-Therapie plus ADT. 45% dieser Patienten gehörten zur jüngeren Patientenpopulation. ARSI plus ADT verlängerte das OS bei älteren (HR 0,72, 95% KI 0,64-0,80, p < 0,001) und bei jüngeren (HR 0,58, 95% KI 0,51-0,66, p < 0,001) Patienten; jüngere Patienten profitierten indes stärker (p = 0,02).

Beachtenswert sei laut Autoren, dass die Dreifach-Kombinationstherapie mit ADT plus Darolutamid plus Docetaxel in der Therapierangliste der Netzwerk-Meta-Analyse (NMA) die höchste Wahrscheinlichkeit für einen OS-Benefit hat, und zwar unabhängig von der Altersgruppe (p = 0,19) – der Effekt ist jedoch bei jüngeren Patienten etwas deutlicher (ältere Patienten: HR 0,75, 95% KI 0,60-0,93, p = 0,0; jüngere Patienten: HR: 0,59, 95% KI 0,45-0,79, p < 0,001).

Key-Finding

Pawel Rajwa et al. berichten als wesentliches Ergebnis:

• mHSPC-Patienten profitieren unabhängig vom Alter von systemischen Kombinationstherapien; der Effekt ist jedoch bei jüngeren Patienten deutlicher. Insgesamt scheint das Alter allein kein Selektionskriterium für eine systemische Kombinationstherapie zu sein.
• Wenngleich das Alter die Wirksamkeit von Docetaxel plus ADT nicht signifikant beeinflusste, waren ARSI plus ADT effektiver bei jüngeren Patienten.

In der NMA-Therapierangliste wies die Dreifach-Kombination (ADT/ Docetaxel/Darolutamid) unabhängig von der Altersgruppe die höchste Wahrscheinlichkeit für einen OS-Vorteil auf – der Effekt ist jedoch bei jüngeren Patienten etwas deutlicher.

Details

Rationale

Die Therapie des mHSPC hat sich in den letzten Jahren grundlegend weiterentwickelt. In aktuellen Meta-Analysen verlängerten Zweifach-Kombinationstherapien mit ADT plus Docetaxel oder ARSI (Abirateron, Enzalutamid oder Apalutamid) die onkologischen Ergebnisse bei vergleichbarer Wirksamkeit. Randomisierte kontrollierte Phase-III-Studien (RCTs) zeigten außerdem, dass Dreifach-Kombinationstherapien ADT plus Docetaxel und ARSI (Darolutamid oder Abirateron) das Überleben gegenüber dem jeweiligen Komperator-Arm weiter verlängern konnten. Damit jeder Patient die für ihn am besten geeignete Therapie zum richtigen Zeitpunkt erhält, sollte die Behandlungsintensität so anpasst werden, dass das Risiko einer Über- oder Untertherapie ausgeglichen wird und gleichzeitig die Lebensqualität erhalten bleibt. 

Während die meisten der jüngst publizierten Meta-Analysen die onkologischen Ergebnisse von systemischen Kombinationstherapien in der allgemeinen Patientenpopulation mit mHSPC adressierten, wurde bislang kaum untersucht, wie diese neue Behandlungsstrategien bei älteren Patienten mit mHSPC wirkt. 

Pawel Rajwa et al. untersuchten nun im Rahmen eines systematischen Reviews und Meta-Analysen die Fragestellung, ob und wie das Lebensalter die Wirksamkeit von Kombinationstherapien beim mHSPC beeinflusst. Außerdem führten die Studienautoren eine Netzwerk-Meta-Analyse (NMA) durch. Ziel der NMA war, die Wirksamkeit aller verfügbaren systemischen Therapieoptionen bei "jüngeren" und "älteren" Patienten zu vergleichen.

Studienpopulation und Methodik

Pawel Rajwa et al. identifizierten in den Datenbanken PubMed^®, Web of Science^TM, und Scopus^® RCTs, die die Wirksamkeit von systemischen Kombinationstherapien mit ADT plus Docetaxel und/oder Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor bei mHSPC untersucht hatten. Eingeschlossen wurden Studien mit gesonderten Hazard Ratios (HR) für jüngere und ältere Patienten. Die gewählte Altersgrenze lag bei 70 Jahren (±5 Jahre). Zwei der Studienautoren extrahierten unabhängig voneinander die Daten der RCTs – beispielsweise die Parameter Namen der Erstautoren, Veröffentlichungsdatum, Art der Kombinationstherapie, Prozentsatz der de novo mHSPC bei Studienbeginn, mHSPC-Volumen, Alter, Altersgrenzen, Gesamtzahl der Patienten und Anzahl der „Events of interest“. Darüber hinaus wurden die HRs und 95 % KI für OS und onkologische Ergebnisse bei älteren und jüngeren Patienten abgerufen, die eine systemische Kombinationstherapie erhalten hatten.

Der primäre Endpunkt war das OS. 

Ergebnisse

In die hier berichteten Analyse wurden neun RCTs eingeschlossen, mit insgesamt 9.183 wegen eines mHSPC behandelten Patienten: Drei RCTs analysierten Zweifach-Kombinationstherapien mit Docetaxel plus ADT, fünf untersuchten ARSI (Abirateron, Enzalutamid oder Apalutamid) plus ADT. Eine RTC analysierte eine Dreifach-Kombinationstherapie mit ARSI (Darolutamid) plus Docetaxel plus ADT. 58-100 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten hatten ein de novo mHSPC. Die mediane Nachbeobachtungszeit reichte von 22,9-83,9 Monate.

Einfluss des Alters

Bei den in die Analyse eingeschlossenen RCTs lag der Altersmedian zwischen 63 und 70 Jahren. Fünf Studien setzten die Altersgrenze für die Stratifizierung auf 70 Jahre, vier auf 65 Jahre. Drei Studien lieferten zusätzliche Hazard Ratios für Patienten im Alter ≥75 Jahren.

• Bei jüngeren Patienten (mit einem Cut-off von 65-70 Jahren) wurde in allen RCTs, mit Ausnahme einer Studie (d.h. bei 89 % der RCTs) ein signifikanter Zusammenhang zwischen Kombinationstherapien und verlängertem OS beobachtet.
• Bei älteren Patienten verlängerten die Kombinationstherapien in insgesamt fünf von neun RCTs (d.h. 56 % der RCTs) das OS.

Konkret wurden für ältere Patienten in folgenden Studien signifikante Ergebnisse in Bezug auf eine Verlängerung des OS gefunden: In einer Studie, die die Wirksamkeit von Docetaxel plus ADT analysierte (33 % aller Kombinationstherapien waren Docetaxel-basiert), in drei Studien mit ARSI plus ADT (60 % aller Kombinationstherapien ARSI-basiert) und in der einzigen Studie mit Dreifach-Kombinationstherapie (ADT plus Docetaxel plus Darolutamid). In einer Subgruppenanalyse, die Patienten im Alter ≥75 Jahren einschloss, berichtete nur eine RCT (33 % aller verfügbaren) über einen signifikanten Einfluss von Kombinationstherapien auf das OS – ein Ergebnis, das jedoch auch auf eine geringere Anzahl von Ereignissen und Patienten in dieser kleineren Patientengruppe zurückzuführen ist.

Da es sich bei den in die Analyse eingeschlossenen Studien um prospektive RTCs handelte, beurteilten die Studienautoren das Bias-Risko insgesamt als gering. 

Ergebnisse Meta-Analyse

Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Hormon- und Chemotherapie, stratifiziert nach Alter

In drei Studien mit 2.261 mHSPC-Patienten wurde das Therapieregime ADT plus Docetaxel bei älteren (78 %) gegenüber jüngeren (22 %) Patienten untersucht: ADT plus Docetaxel war sowohl bei älteren (HR 0,79, 95% KI 0,63-0,99, p = 0,04) als auch bei jüngeren Patienten (HR 0,79, 95% KI 0,69-0,90, p < 0,001) mit einem signifikant längeren OS assoziiert. Zwischen jüngeren und älteren Patienten gab es keinen signifikanten Unterschied. Laut Cochrane-Q-Tests (p > 0,05) wurde keine signifikante Heterogenität für alle Berechnungen festgestellt. (Tabelle 1, siehe unten zum Download)

Wirksamkeit von ARSI plus ADT, stratifiziert nach Alter

Fünf Studien mit 5.616 Patienten analysierten die Effektivität einer Kombinationstherapie aus ARSI und ADT bei älteren (55 %) gegenüber jüngeren (45 %) mHSPC-Patienten:  Sowohl bei älteren (HR 0,72, 95% KI 0,64-0,80, p < 0.001) als auch bei jüngeren Patienten (HR 0,58, 95% KI 0,51-0,66, p < 0,001) war die Zweifach-Kombinationstherapie ARSI plus ADT mit einem signifikant verlängerten OS assoziiert, wie der Forest-Plot zeigt. Allerdings wurde im common effect Model ein signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit zwischen jüngeren und älteren Patienten beobachtet (p = 0,02). Die Cochrane-Q-Tests (p > 0,05) zeigten keine signifikante Heterogenität (Tabelle 2, siehe unten zum Download).

Wirksamkeit Dreifach-Kombinationstherapie von ARSI (Darolutamid) plus ADT plus Docetaxel, stratifiziert nach Alter 

Als einzige Studie lieferte die ARASENS von Matthew R. Smith et al. (2022) entsprechende Daten, um die Hinzunahme von Darolutamid zu ADT plus Docetaxel bei jüngeren (37 %) und älteren (63 %) mHSPC-Patienten zu vergleichen. Da die älteren Patienten in drei Kategorien unterteilt waren, wurden zunächst auf Basis der gepoolten HRs die zusammengefassten Daten für die Subgruppe der ≥ 65-jährigen ermittelt.

Die Dreifach-Kombinationstherapie mit Darolutamid plus Docetaxel plus ADT verlängerte das OS – und zwar sowohl bei älteren (HR 0,75, 95% KI 0,60-0,93, p = 0,01) als auch bei jüngeren Patienten (0,59, 95% KI 0,45-0,79, p < 0,001) – gegenüber einer Zweifach-Kombinationstherapie mit Docetaxel plus ADT. Der Unterschied zwischen jüngeren und älteren Patienten war dabei nicht signifikant (p = 0,19). 

Ergebnisse Network-Meta-Analyse

Die Network-Meta-Analyse (NMA) verglich ADT plus Docetaxel und/oder ARSI mit ADT allein oder ADT plus Docetaxel als gemeinsamen Komparator-Arm in Bezug auf das OS.

Ältere Patienten

Vergleich zu ADT: Bei älteren Patienten waren ARSI und Dreifach-Kombination der ADT überlegen. Es gibt zudem Evidenz dafür, dass Docetaxel plus ADT das OS verlängern kann – das Ergebnis erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (HR 0,78, 95% KI 0,61-1,01, 
p = 0,057).

Vergleich zu Docetaxel plus ADT: Keine der ARSI-basierten Kombinationen erwies sich gegenüber Docetaxel plus ADT als signifikant überlegen. Für die Dreifach-Kombination gab es Hinweise dafür, sie erreichten jedoch keine statistische Signifikanz (p=0,058; HR 0,75 (95% KI 0,56-1,01)). 

Tabelle 3 zeigt, mit welcher Wahrscheinlichkeit die Zweifach- und Dreifach-Kombinationen sowie die ADT alleine die bevorzugte Therapie für OS bei älteren Patienten ist, auf Basis der „surface under the cumulative ranking“ (SUCRA)-Therapierangliste. Weder für ältere noch für jüngere Patienten wurde eine signifikante Heterogenität festgestellt (Cochrane-Q-Test > 0,05).

^{Tabelle 3: Die Wahrscheinlichkeiten für OS als bevorzugte Therapie, gemäß Therapie-Regime für ältere Patienten.}

Jüngere Patienten

Vergleich zu ADT: Bei den jüngeren Patienten verlängerten alle Kombinationstherapien das OS versus ADT. 

Vergleich zu Docetaxel plus ADT: Die Dreifach-Kombination mit Darolutamid plus Docetaxel plus ADT erwies sich der Zweifach-Kombination mit Docetaxel plus ADT als signifikant überlegen (HR 0,59, 95% KI 0,45-0,78); dies galt auch für Abirateron plus ADT (HR 0,72, 95% KI 0,58-0,90) und Enzalutamid plus ADT (HR 0,72, 95% KI 0,53-0,98). Weitere signifikanten Unterschiede wurden nicht beobachtet.

Tabelle 4 zeigt, mit welcher Wahrscheinlichkeit die Zweifach- und Dreifach-Kombinationen sowie die ADT alleine die bevorzugte Therapie für OS bei jüngeren Patienten ist, auf Basis der „surface under the cumulative ranking“ (SUCRA)-Therapierangliste.

^{Tabelle 4: Die Wahrscheinlichkeiten für OS als bevorzugte Therapie, gemäß Therapie-Regime für jüngere Patienten.}

Tabelle 5 zeigt den Einfluss der systemischen Kombinationstherapien auf das OS von älteren und jüngeren mHSPC-Patienten.

Diskussion

Laut Studienautoren ergeben sich aus den Ergebnissen mehrere klinische Implikationen:

• mHSPC-Patienten profitieren sowohl von ARSI- als auch von Docetaxel-basierten Kombinationstherapien im Vergleich zur ADT, und zwar altersunabhängig. Das bedeutet: Selbst bei älteren Patienten ist ADT plus ARSI und/oder Docetaxel der alleinigen ADT überlegen. 
• Beachtenswert sei das Ergebnis der NMA, die darauf hinweist, dass die Dreifach-Kombination sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Patienten die höchste Wahrscheinlichkeit für die bestmögliche Therapie in Bezug auf das OS aufweist, gefolgt von einer Zweifach-Kombination mit ARSI plus ADT. Bei älteren Patienten war der Nutzen der Dreifachtherapie im Vergleich zur Zweifachtherapie etwas weniger eindeutig (nicht signifikant).
• In den gepoolten Analysen wurde kein altersbedingter Unterschied im Ansprechen auf die Docetaxel-basierten Kombinationstherapien festgestellt (21 % geringeres Sterberisiko in beiden Altersgruppen) – (auch wenn eine einzige Studie einen signifikanten Zusammenhang zwischen ADT plus Docetaxel bei älteren Patienten berichtete).

Das sei ein Ergebnis von hoher klinischer Relevanz, betonen die Studienautoren. Denn die Chemotherapie werde bei älteren Patienten in der alltäglichen Praxis oftmals nicht ausreichend eingesetzt. Eine Beobachtung, die auf die Angst vor einer schlechteren Verträglichkeit und einem vermeintlich geringeren Überlebensvorteil bei älteren Patienten zurückzuführen sei – in anderen Worten: auf die Angst vor einer Übertherapie und einer Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Zudem diskutieren die Studienautoren die Limitationen ihrer Studie: 

• Die eingeschlossenen RCTs weisen Daten für jüngere bzw. ältere Patienten unter Verwendung des Grenzwerts von 65-70 Jahren auf. Die Definition von "älteren" Patienten variierte daher je nach klinischer Studie. Wie die Autoren hervorheben, ist die Verwendung eines einzigen Grenzwerts zur Definition älterer Patienten in der klinischen Praxis schwer umzusetzen – so würden kleine Unterschiede in den Definitionen der Kategorie "ältere Patienten" die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse nicht beeinträchtigen.
• Die RCTs schlossen ältere Patienten mit günstigem Performance Status ein, während ältere mHSPC-Patienten in der Praxis häufig an mehreren Komorbiditäten leiden.
• Die PEACE-1 und SWOG-1216 haben, so die Autoren, keine nach dem Alter der Patienten stratifizierten Wirksamkeitsdaten geliefert – und konnten aus diesem Grund nicht berücksichtigt werden. 
• Die RCTs ließen aufgrund fehlender Daten keinen Vergleich verschiedener Subgruppen zu, wie geringes vs. hohes Volumen, de novo versus vorbehandeltes mHSPC.
• Docetaxel plus ADT erhielten 45 % bzw. 18 % und 11 % der Patienten entsprechend in den Studien ENZAMET, ARCHES und TITAN. 
• Die Auswahlkriterien für die ARSI-plus-ADT- unterschieden sich im Vergleich zu Studien mit Docetaxel, was mit einem möglichen Bias assoziiert sein kann. So fehlte in diesen Studien die Altersangabe, außerdem wurden weder Gebrechlichkeits- noch Komorbiditätsindex standardmäßig einbezogen.
• Real-World-Daten, die Patienten in Bezug auf Performance Status und Gebrechlichkeit analysieren könnten hier weitere Erkenntnisse liefern. Zudem sollte eine Bewertung des Gesamtnutzens einbezogen werden, um intensivierte systemische PCa-Therapien in verschiedenen Patienten-Gruppen mit unterschiedlichem Gesundheitszustand zu beurteilen – ein Vorgehen, das die Entscheidungsfindung für die bestmögliche Therapieoption unterstützt.

Fazit für die Praxis

Pawel Rajwa et al. schließen:

• Patienten mit mHSPC profitieren von systemischen Kombinationstherapien, die über die alleinige ADT hinausgehen, und zwar altersunabhängig. So ist das Alter kein Ausschlusskriterium für Kombinationstherapien beim mHSPC
• Eine Dreifach-Therapie mit ADT plus Darolutamid plus  Docetaxel zeigte bei jüngeren und älteren Patienten die höchste Wahrscheinlichkeit für die bestmögliche Behandlung in Bezug auf das OS, gefolgt von einer Zweifachtherapie mit ARSI plus ADT.