DRU – eine sinnvolle Screening-Strategie?

Die jährliche digitale rektale Untersuchung (DRU) wird in Deutschland als eigenständiger Prostatakrebs (PCa)-Screeningtest für Männer ab 45 Jahren empfohlen.[1] Doch wie gut die DRU darin ist, bei jungen Männern im Alter von 45 Jahren ein PCa zu entdecken, wurde bislang noch nicht im Rahmen einer Screening-Studie untersucht. Agne Krilaviciute und Nikolaus Becker et al. nahmen sich nun dieses Themas an. Die Analyse der Autoren wurde im Rahmen der deutschen, laufenden, multizentrischen, Populations-basierten, randomisierten PROBASE-Studie durchgeführt. Die PROBASE-Studie untersucht die Effektivität eines risikoangepassten Prostata-spezifischen Antigen (PSA)-Screenings bei 46.642 Patienten, die bei Studieneinschluss 45 Jahre alt waren: Abhängig vom Baseline PSA-Wert wurde der einen Hälfte ein sofortiges PSA-Screening (sofortiger Screening-Arm; n = 23.301) angeboten, der anderen Hälfte zunächst eine alleinige, einmalige DRU und 5 Jahre später, im Alter von 50 Jahren, ein verzögertes PSA-Screening (verzögerter Screening-Arm; n = 23.194). Die Autoren analysierten nun (1) die Effektivität einer alleinigen DRU im Alter von 45 Jahren bei 6.537 Patienten des verzögerten Screening-Arms und (2) bewerteten die Ergebnisse der DRU zum Zeitpunkt der Magnetresonanztomografie (MRT)-gesteuerten Prostata-Biopsie bei den Patienten mit einem PSA-Test ≥3 ng/ml (n=578).

Summary

(1) Unter den 6.537 der 23.194 Patienten des verzögerten PSA-Screening-Arms der PROBASE-Studie, die sich bei Studieneintritt im Alter von 45 Jahren einer alleinigen DRU unterzogen hatten, wurden 57 suspekte Befunde ermittelt. In einer prospektiven Analyse dieser 57 Patienten fanden sich lediglich 3 PCa-Fälle. Die anderen DRU-Befunde waren falsch-positiv. Alle drei durch die DRU ermittelten PCa-Fälle hatten einen niedrigen oder mittleren International Society of Urological Pathology (ISUP)-Grad und wiesen einen PSA-Wert <3 ng/ml auf. Die DRU erkannte 0,05 % (drei von 6.537) der PCa, gegenüber einer viermal höheren Rate durch das PSA-Screening (48 von 23.301; 0,21 %). Die wahr-positiv Rate der DRU versus PSA-Screening betrug 0,22 (95 % Konfidenzintervall [KI] 0,07-0,72), die falsch-positiv Rate der DRU lag bei 2,2 (95 % KI 1,50-3,17). (2) Von den im PSA-Screening entdeckten PCa-Fällen wiesen 86 % einen unverdächtigen DRU-Befund auf (die Sensitivität gegenüber dem PSA-Wert betrug 14 %), wobei sich die Mehrzahl dieser Karzinome (86 %) in den potenziell zugänglichen Bereichen der Prostata befand.

Agne Krilaviciute und Nikolaus Becker et al. zeigten in der vorliegenden Analyse:   

• Die alleinige DRU ist zu wenig sensitiv und zeigt eine zu hohe falsch-positiv-Rate.
• Eine DRU verbesserte nicht die PCa-Detektionsrate bei jungen Männern mit erhöhtem PSA-Wert.

Details

Rationale

In Deutschland wird seit 1971 die jährliche digitale rektale Untersuchung (DRU) als alleiniger und eigenständiger Prostatakrebs (PCa)-Screeningtest für Männer ab 45 Jahren empfohlen.[1] Allerdings gilt die diagnostische Zuverlässigkeit der DRU zum Nachweis eines PCa generell als schlecht [2] – zudem gibt es nur wenige Daten darüber, wie gut die DRU ein PCa bei jungen Männern entdeckt. 

Die 2022 publizierten Ergebnisse der ersten Screening-Runde ergaben eine niedrige PCa-Prävalenz (0,2 %) bei 45-jährigen Patienten, bei einer Risikostratifizierung anhand des PSA-Wertes, mit nur 0,02 % aggressiven Karzinomen. Im Vergleich dazu zeigte die DRU eine geringe Effektivität bei der PCa-Früherkennung.[3]

Agne Krilaviciute und Nicolaus Becker et al. stellten jetzt aktuelle Auswertungen der PROBASE-Studie vor, die hier berichtet werden. Konkret untersuchte die Arbeitsgruppe, was die DRU als Test zur PCa-Früherkennung oder -Diagnose bei jungen Patienten im Rahmen eines allgemeinen Populations-basierten Screenings leistet. 

Ergebnisse

Die DRU als Screening-Test bei den 45-Jährigen 

Von den 23.194 PROBASE-Studienpatienten in der Gruppe mit verzögertem Screening unterzogen sich insgesamt 6.537 Patienten einer DRU. Von diesen gab ein geringerer Prozentsatz (etwa 14 %) an, vor Studieneinschluss einen PSA-Test gemacht zu haben, gegenüber der Gruppe mit sofortigem PSA-Screening – hier waren dies in etwa 16 % (c² p<0,001). Zwischen den Quoten der Patienten mit DRU, die über eine PCa-Familienanamnese berichteten (16 %) oder die sich vor Studienbeginn einer DRU unterzogen hatten (33 %) und den entsprechen Quoten der Patienten mit sofortigem PSA-Screening gab es keine signifikanten Unterschiede. Zwischen DRU-Teilnehmern und nicht-DRU-Teilnehmern wurden signifikante Unterschiede bei den Prozentsätzen hinsichtlich der DRU- (33 % vs. 36 %) und PSA-Anamnese (14 % vs. 18 %) beobachtet (c² <0,001 für beide Variablen).

Tabelle 1 zeigt die Follow-up Ergebnisse der Patienten mit alleiniger DRU im Alter von 45 Jahren in Bezug auf den PCa-Status.

Bei den 57 Patienten mit suspekter DRU (0,87 % der getesteten Patienten) hatten 36 eine Biopsie vor dem Alter von 50 Jahren erhalten (63 %) – davon waren drei Biopsien positiv: Die durch DRU entdeckten PCa-Fälle wiesen alle einen PSA-Wert <3 ng/ml zum Zeitpunkt der diagnostischen Untersuchung auf und zeigten alle einen niedrigen oder mittleren ISUP-Grad (ISUP GG 1: 2 und ISUP GG 2: 1). Von den Patienten mit suspekter DRU, die sich keiner empfohlenen Biopsie unterzogen, erhielten 11 ihr erstes planmäßiges PSA-Screening im Alter von 50 Jahren: Dieses ergab entweder einen niedrigen PSA-Wert (<3 ng/ml, n = 10) oder eine negative Biopsie nach erhöhtem Screening-PSA (n = 1). Somit wurden bei 77 % (44/57) der Patienten mit suspektem DRU-Befund keine Hinweise auf ein PCa gefunden. Unter den 6.480 Patienten mit unauffälliger DRU im Alter von 45 Jahren erkrankten bislang 24 an einem PCa – das PCa wurde entweder beim ersten planmäßigen PSA-Screening im Alter von 50 Jahren (n = 21 PCa-Fälle unter n = 87 Patienten mit erhöhtem PSA-Wert) entdeckt oder außerhalb des PROBASE-Studienprotokolls (n = 3) im Intervall zwischen DRU und dem geplanten PSA-Screening im Alter von 50 Jahren. 

Die PCa-Detektions-Rate (alle ISUP-Grad) via DRU lag bei 0,05 % (drei PCa-Fälle von 6.537 DRU-Teilnehmern; 95 % KI 0,01-0,13) im Vergleich zu 0,21 % (48 PCa-Fälle von 23.301 PSA-Screening-Patienten; 95 % KI 0,15-0,27) der durch den PSA-Test identifizierten Fälle in der Sofort-Screening-Gruppe – dies entspricht einer etwa vierfach niedrigeren wahr-positiven PCa-Nachweisrate mittels DRU versus PSA-Screening (0,22; 95 % KI 0,07-0,72). Es fiel auf, dass die falsch-positive Detektions-Rate der DRU rund doppelt so hoch war (2,18; 95 % KI 1,50-3,17), wie die des PSA-Tests. Der absolute positive prädiktive Wert für die DRU als Screening-Test erwies sich als sehr niedrig (5,2 %; 95 % KI 1,10-14,6) und sogar noch niedriger, wenn ausschließlich PCa mit ISUP GG ≥2 berücksichtigt wurden (eines von 57; 1,8 %, 95 % KI 0,04-9,4).  

PCa-Detektion mittels DRU zum Zeitpunkt der Biopsie, wenn der PSA-Screening-Test positiv ausfiel (3≥ ng/ml) 

Im Rahmen des risikostratifizierten PROBASE-Screening-Protokolls war zum Zeitpunkt der vorliegenden Analyse bei insgesamt 978 Patienten der PSA-Screening Test positiv – davon erhielten bislang 578 eine Biopsie. Wie die PROBASE-Arbeitsgruppe bereits in einer früheren Publikation zeigte, wurden Biopsien eher bei Patienten mit höheren mpMRI- Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS)-Scores oder mit höheren PSA-Screening-Werten durchgeführt.[4]. Bei den Patienten mit Biopsien waren DRU-Befunde bei 81 % (n = 469) verfügbar, mpMRI-Befunde bei 88 % (n = 511) und Informationen aus beiden Tests bei 79 % (n = 456). 

Die DRU war bei 14 % der positiven Biopsien und 3,8 % der negativen Biopsien suspekt (relative Sensitivität). Das am häufigsten beobachtete klinische Tumorstadium (cT) bei DRU war cT2a in 78 % der positiven und 91 % der negativen Biopsien. 

Tabelle 2 zeigt die DRU-Ergebnisse, aufgeteilt nach ISUP GG und Lokalisation der suspekten Befunde im mpMRT. Die DRU ergab einen verdächtigen Befund bei 11-12 % der ISUP GG 1-2-PCa und 38 % der ISUP GG 4-5 PCa. Bemerkenswert ist, dass die Mehrheit der PCa in der PROBASE-Studie bislang einen ISUP GG 1-2 aufwies (181 von 230). Laut Lokalisation der im MRT sichtbaren Läsionen befanden sich mindestens 34 Tumore (15 %) in den vorderen Teilen der Prostata – eine Stelle, wo sie mit der alleinigen DRU nicht entdeckt werden konnten

Diskussion

• Insgesamt könnte sich laut Krilaviciute und Becker et al. die DRU als Screening-Test in mindestens zwei Bereichen als problematisch erweisen: Angesichts der geringen Sensitivität könnten sich die Patienten bei einem negativen Befund in falscher Sicherheit wiegen. Gleichzeitig könnte mit Blick auf die hohe Falsch-Positiv-Rate positive Befunde Sorgen und Ängste bei den Patienten hervorrufen und mit vermeidbaren Kosten für weitere diagnostische Maßnahmen verbunden sein, die den PCa-Verdacht letztlich wieder entkräften. 
• Angesichts der geringen Akzeptanz der DRU[5] könnte die Streichung dieser Untersuchung aus den Screening-Algorithmen möglicherweise die Compliance der Männer verbessern, so die Studienautoren. 
• Der PSA-Test hat sich in großen randomisierten Studien als eindeutig überlegener Screeningtest erwiesen. Nun müsste gemäß den Autoren, sein effektiver Einsatz untersucht und seine flächendeckende Einführung nachdrücklich vorbereitet werden. 
• MRT als Test bei Patienten mit einem PSA-Wert >3 ng/ml liefert genauere Informationen über das Prostatavolumen und die Berechnung der PSA-Dichte.

Krilaviciute und Becker et al. schließen: 

• Die diagnostische Aussagekraft einer alleinigen DRU in Bezug auf das PCa-Screening ist dürftig. 
• Daher sollte die DRU nicht als PCa-Screening-Instrument bei Männern im Alter von 45 Jahren empfohlen werden.
• Zudem verbesserte die DRU nicht die Detektion eines PCa, das mittels PSA-Screening diagnostiziert wurde.