Die Göteborg-Studie 1 - einige Fakten

Die randomisierte, populationsbasierte Prostatakrebs (PCa)-Screening-Studie Göteborg-1 ist eine der wenigen Arbeiten, die zeigen konnte, dass ein organisiertes Prostata-spezifisches Antigen (PSA)-Screening die PCa-Mortalität signifikant senkt.[1,2,3] Primärer Endpunkt war die PCa-Inzidenz und PCa-spezifische Mortalität, analysiert nach dem Intention-to-Screening-Prinzip. Im Rahmen der Studie wurden im Dezember 1994 20.000 Patienten der Jahrgänge 1930 bis 1944 nach dem Zufallsprinzip aus dem schwedischen Bevölkerungsregister (Basis: n=32.298 aus der schwedischen Stadt Göteborg) identifiziert und 1:1 in eine Screening-Gruppe (SG; n=10.000) oder in eine Kontrollgruppe ohne Screening (CG; n=10.000) randomisiert. Die Patienten der Screening-Gruppe wurden über einen Zeitraum von 20 Jahren (1995-2014) alle zwei Jahre zum PSA-Test einladen, bis sie die obere Altersgrenze (Median 69 Jahre, Range 67-71 Jahre) erreichten.[4] Der uroTICKER berichtet jetzt aktuelle Ergebnisse der Göteborg-1-Studie – zu Langzeitdaten und der Frage, ab welchem Alter mit dem PSA-Screening begonnen werden sollte sowie der Assoziation zwischen den Parametern Alter, PCa-Risiko und höherem Gleason-Score. Außerdem wird die Thematik Pre-Screening und „Kontamination“ durch opportunistische PSA-Tests der Kontrollgruppe beleuchtet.

Von den 20.000 1:1 in eine PSA-Screening- und Kontrollgruppe in der Göteborg-1-Studie randomisierten 50-64 Jahre alten Patienten aus Göteborg/Schweden wurden 106 ausgeschlossen. Die Screening-Gruppe umfasste 9.945 Patienten, die Kontrollgruppe ohne Screening 9.949 Patienten. Während des 20-jährigen Studienzeitraums gab es nur geringfügige Änderungen am Screening-Algorithmus. Die älteste Kohorte (geboren 1930-1931) wurde insgesamt 3-mal und die jüngste (geboren 1944) 10-mal alle zwei Jahre zum PSA-Screening eingeladen, bis zum Jahr 2014. Patienten, deren PSA-Wert oberhalb des korrigierten WHO-Grenzwerts (3,4 ng/ml in 1995-1998, 2,9 ng/ml in 1999-2004 und 2,5 ng/ml nach 2004) lag, wurde eine klinische Diagnostik, einschließlich Prostatabiopsie, angeboten. Patienten mit einem PSA-Wert unterhalb des Cut-off-Werts oder mit einem negativen Biopsie-Ergebnis bekamen nach 2 Jahren eine erneute Einladung. Die Kontrollgruppe konnte opportunistische PSA-Tests durchführen.[4]

Insgesamt nahmen in der Screening-Gruppe 7.635 Patienten (77 %) mindestens 1-mal am Screening-Programm teil (2.310 Patienten taten dies nicht). 2.672 (35%) hatten mindestens einmal einen erhöhten PSA-Wert und 2.525 (33 %) unterzogen sich mindestens einer Biopsie. Das PSA-Screening führte nach und nach bei 1.046 Patienten zu einer PCa-Diagnose (von den ursprünglich 1.052 Patienten wurden n=6 wegen Wegzug aus Göteborg ausgeschlossen).[4]

Die 22-Jahres-Daten

Die Studie von Maria Frånlund et al. hatte zum Ziel, die Daten zum Langzeit-Follow-up der Screening-Studie Göteborg-1 vorzustellen – einer Studie, die zu einem Zeitpunkt begann, bevor die opportunistischen PSA-Tests ihren Höhepunkt erreichten (und die eine Screening-Dauer von bis zu 20 Jahren aufwies). Nach 22 Jahren waren in der SG insgesamt 1.528 Prostatakarzinome diagnostiziert worden und in der CG 1.124. Insgesamt traten 112 PCa-Todesfälle in der SG und 158 in der CG auf. Im Vergleich zur CG war die PCa-Inzidenz in der SG 1,42-mal höher (relatives Risiko; RR 1,42; 95% KI 1,31 - 1,53) und die PCa-spezifische Mortalität um 29 % niedriger (RR 71 %; 95% KI 0,55 - 0,91). Die kumulative PCa-Mortalitätsrate nach 22 Jahren lag bei 1,55 % (95 % KI 1,29 - 1,86) in der SG und bei 2,13 % (95 % KI, 1,83 - 2,49) in der CG. Die Korrektur für Nichtteilnahme (Cuzick-Methode) ergab ein RR der PCa-Mortalität von 0,59 (95 % KI, 0,43 - 0,80). Damit 1 Todesfall durch PCa verhindert werden konnte, mussten 221 Patienten zum PSA-Screening eingeladen und 9 diagnostiziert werden.

Unter den zum PSA-Screening eingeladenen Patienten wurden bei denjenigen mehr PCa-bedingte Todesfälle beobachtet, die nie am Programm teilgenommen hatten. Es verstarben mehr Patienten an ihrem PCa, wenn sie erst in einem Alter von über 60 Jahren mit dem Programm begannen; zudem war die PCa-bedingte Mortalität >10 Jahre nach Beendigung des Screenings erhöht.

Fazit für die Praxis

• Maria Frånlund et al. zeigten: Regelmäßige PSA-Tests ab dem Alter von 50 Jahren verringern das Risiko, an einem PCa zu versterben signifikant – allerdings mit dem Risko, kleine, langsam wachsende Prostatakarzinome zu entdecken, von denen ggf. viele nie einer Therapie bedürfen.
• Die Studienautoren empfehlen:
• Entscheidet sich ein Patient, an einem PCa-Screening-Programm teilzunehmen, sollte er im Alter von 50 Jahren damit beginnen.
• Die PSA-Tests sollten mindestens alle zwei Jahre durchgeführt werden, auch bei ≥ 70-Jährigen.   

24 Jahre Nachbeobachtung: Ab welchem Alter sollte das PSA-Screening beginnen?

Das Risiko, an einem PCa zu versterben, ist Alters-assoziiert. Die Frage, ab welchem Alter mit dem PSA-Screening begonnen werden sollte, wurde bisher noch nicht geklärt. Aus diesem Grund untersuchten Sigrid V. Carlsson et al.,[5] wie sich das PSA-Screening auf die PCa-spezifische Mortalität auswirkt – und zwar, je nachdem, in welchem Alter das Screening begonnen wurde. Anders als frühere Arbeiten der Göteborg-1-Studie schließt die hier berichtete Studie auch Patienten ein, bei denen zum Zeitpunkt der Randomisierung ein PCa vorlag (3 Patienten, die zum Zeitpunkt der Randomisierung jünger als 50 Jahre oder älter als 64 Jahre waren, wurden ausgeschlossen) – sodass 9.972 Patienten in die Screening-Gruppe und 9.974 Patienten in die Kontrollgruppe aufgenommen wurden. Die Nachbeobachtung wurde bis zum 31. Dezember 2018 nach 24 Jahren abgeschlossen.

In Bezug auf die Methodik modellierte die Arbeitsgruppe den nichtlinearen Zusammenhang zwischen dem Screening-Einstiegsalter und der absoluten Risikoreduktion in Bezug auf die PCa-spezifische Mortalität in drei Settings:

1. Intention-to-Screening (Vergleich der randomisierten Studien-Arme)

2. Historische Kontrolle (Screening-Gruppe im Vergleich zu Registerdaten aus den Jahren 1990-1994, d. h. vor der PSA-Ära)

3. Nur Teilnehmer (Screening-Teilnehmer versus „matched controls“)

Getestet wurde, ob der Effekt des Screenings auf die PCa-spezifische Mortalität vom Alter bei Beginn des Screenings abhängt, durch einen Vergleich von Überlebensmodellen mit und ohne Interaktionen zwischen Studienarm und Alter (Intention-to-Screening und nur Teilnehmer).

Die Ergebnisse zeigten: Ein jüngeres Alter bei Beginn des PSA-Tests war mit einer stärkeren Verringerung der PCa-spezifischen Mortalität assoziiert. Mit Beginn des Screenings im Alter von 55 Jahren halbierte sich in etwa das Risiko am PCa zu versterben im Vergleich zum ersten PSA-Test im Alter von 60 Jahren. Der Hypothesentest, der prüfte, ob das Alter bei Beginn der PSA-Testung mit dem Effekt des Screenings auf die PCa-bedingte Mortalität assoziiert ist, verfehlte für die gesamte Kohorte knapp die statistische Signifikanz (p=0,052), während er bei den Patienten, die am Screening teilgenommen hatten, die Signifikanz erreichte (p=0,002). Limitation der Studie sind, laut Studienautoren, die geringe Anzahl PCa-bedingter Todesfälle bei Patienten, die vor dem Alter von 55 Jahren mit dem Screening begannen, und die Schwierigkeit, zwischen dem Effekt des Anfangsalters und der Screening-Dauer zu unterscheiden.

Fazit für die Praxis

• Sigrid V. Carlsson et al. zeigten: Wird mit dem PSA-Screening in einem jüngeren Alter begonnen, verringert sich das Risiko deutlich, an einem PCa zu versterben.
• Die Studienautoren empfehlen daher: </b>Männer sollten spätestens im Alter von 55 Jahren mit dem PSA-Screening beginnen.     

Die Assoziation zwischen Alter, PCa-Risiko und höherem Gleason-Score

Studien legen eine Assoziation zwischen höherem Alter, erhöhtem PCa-Risiko und höherem Gleason-Score nahe. Rebecka Arnsrud Godtman et al.[6] sahen sich nun den Zusammenhang genauer an und werteten hierzu die Daten des Screening-Arms der Göteborg-1-Studie aus. Das letzte Follow-up-Datum war der 31. Dezember 2016. Die Hypothesen: (1) Bei allen Patienten, die sich einem PSA-Test unterziehen, ist das Alter als unabhängige Variable mit dem PCa-Risiko assoziiert und (2) bei denjenigen, die eine PCa-Diagnose erhalten, ist das Alter unabhängig mit dem Risiko für ein klinisch signifikantes PCa (Gleason ≥7) assoziiert, und zwar über die Screening-Runde und das Jahr der Untersuchung hinaus. Der Einfluss des Alters auf den Gleason-Score eines beim PCA-Screening entdeckten PCa wurde mittels multinominalen logistischen Regressionsanalysen untersucht, angepasst für das Jahr der Untersuchung und die Screening-Runde.

7.625 Patienten nahmen in der Screening-Gruppe mindestens 1-mal am PSA-Test teil, bevor sie 70 Jahre alt wurden, 1.022^[1] erhielten eine PCa-Diagnose. Bei den Patienten mit einem durch das Screening entdeckten PCa war das Alter mit dem Risiko eines klinisch signifikanten PCa assoziiert, und zwar unabhängig von der Screening-Runde und dem Jahr der Untersuchung (p<0.001). Mit jedem weiteren Lebensjahr erhöhte sich das Diagnose-Risiko eines PCa mit Gleason-Score ≥3 + 4 (gegenüber <7) um 11 % (95 % KI 4,7-17) und für ein PCa mit Gleason-Score ≥4 + 3 (gegenüber <7) um 8,5 % (95 % KI -1,6 - 20).

Interessant zu wissen

Ein Großteil der PSA-Tests (27.161/34.107) und der PCa-Diagnosen (731/1022) erfolgte vor 2005. Das mediane Alter beim ersten PSA-Test lag bei 58 Jahren (Interquartilsbereich [IQR] 54-62). Von diesen Patienten hatten 35 % zu irgendeinem Zeitpunkt der Studie einen erhöhten PSA-Wert. Die Patienten waren im Median bei der PCa-Diagnose 65 Jahre (IQR 62–67) alt. Bei 81 % (n = 825) der 1.022 Patienten mit PCa-Diagnose wurde ein klinisch nicht signifikanter Tumor (Gleason-Score <7) entdeckt, bei 14% lag ein PCa mit Gleason-Score 3 + 4 (n = 147) vor und bei 5 % ein Gleason-Score mit 4+3 (n = 50); Rund jeder zweite Patient erhielt die Diagnose in den Screening-Runden 1-3 (n = 549; 54 %) und 66% bei ihrer ersten Biopsie (n = 673). Bei insgesamt 291 (29 %) Patienten wurde das PCa nach 2005 diagnostiziert.

Fazit für die Praxis

• Die Ergebnisse von Rebecka Arnsrud Godtman et al. ergaben, dass ein höheres Alter sowohl mit einem zunehmenden Risiko für ein PCa als auch mit einem aggressiveren Tumor assoziiert ist.
• Die Studienautoren empfehlen, diese Erkenntnisse, bei der Beratung von Patienten zur Früherkennung und bei der PCa-Therapie zu berücksichtigen.    

Pre-Screening und Kontamination

Bei der Durchführung einer Screening-Studie kann es zu einer sogenannten Kontamination kommen – diese tritt auf, wenn die in der Interventionsgruppe verabreichte Intervention (wie hier das PSA-Screening) auch in der Kontrollgruppe stattfindet – dies kann die Möglichkeit verringern, einen Effekt des Screenings nachzuweisen. Darüber hinaus kann der Anteil der Patienten, die vor Studienbeginn getestet wurden, ebenfalls den Nachweis des Screening-Effekts erheblich beeinträchtigen. Selbst wenn eine Screening-Studie, wie die Göteborg-1, eine Verringerung der PCa-bedingten Mortalität nachgewiesen hat, ist es laut K. Stinesen Kollberg et al.,[7] relevant, sich der Aspekte Pre-Screening und Kontamination anzunehmen, da diese beiden Parameter die „tatsächliche“ Effektivität des Screenings verwässern können. Aus diesem Grund wollten die Studienautoren in der vorliegenden Analyse der Göteborg-1-Studie beschreiben, wie sich Pre-Screening und Kontamination (definiert als PSA-Tests, die außerhalb des Screening-Programms in der SG stattfanden und alle PSA-Tests, die von den Studienpatienten der CG durchgeführt wurden) ausgewirkt haben.

4,2 % (420/9.945) der Patienten in der Screening-Gruppe und 4,6 % (462/9.949) in der Kontrollgruppe hatten sich bereits vor Beginn der Göteborg-1-Studie in den Jahren von 1988-1994 einem PSA-Test unterzogen. Während der Nachbeobachtung ließen trotzdem 72 % der Patienten in der CG ≥1 PSA-Test durchführen (obwohl sie keinen PSA-Test durchführen sollten; als „Kontamination“ bezeichnet). Auf der anderen Seite hatten nur 87 % in der SG den PSA-Test tatsächlich gemacht. 24 % der PSA-Tests in der SG und 39 % in der CG lagen über dem PSA-Schwellenwert von 3 ng/ml. In der SG wurden 66 % (2.526/3.835) der Patienten innerhalb von 12 Monaten nach einem positivem PSA-Test biopsiert, während lediglich 28 % (898/3.247) in der CG eine Biopsie der Prostata erhielten.

Laut Studienautoren könnte ein Teil der Kontaminationen auf PSA-Tests zurückzuführen sein, die aufgrund von milden Symptomen des unteren Urogenitaltraktes durchgeführt wurden – Beschwerden, die bei Patienten im Alter der Studienkohorte häufig auftreten.

Fazit für die Praxis

• Gemäß K. Stinesen Kollberg et al. könnten folgende Faktoren eine Erklärung für die Ergebnisse der Göteborg-1-Studie sein, die zeigte, dass organisierte PSA-Screenings die PCa-bedingte Mortalität deutlicher senken konnten als nicht-organsisierte Screenings.
• In SG und CG wurde bei einem vergleichbaren Anteil der Patienten ein PSA-Test durchgeführt, allerdings folgte nur bei wenigen Patienten mit „kontaminierten PSA-Tests“ eine Biopsie.
• Die Patienten der SG bei Beginn des PSA-Screenings jünger.
• Im Vergleich zu einer nicht untersuchten Population wären die Effekte des organisierten Screenings wahrscheinlich noch größer als zuvor in der Göteborg-1-Studie gezeigt, schließen die Studienautoren.